Dr. Kahán Zsuzsanna cikkei

Az emlőrákkal foglalkozó kutatók, orvosok, betegképviselők jubileumi, 30. konferenciáját tartották december 13–16-án a hagyományos év végi időpontban, a megszokott helyszínen, Texasban. Az egykor néhány száz, majd évenként növekvő számú résztvevővel zajló konferencia ma a téma legjelentősebb tudományos fóruma: a regisztrált résztvevők száma ez alkalommal meghaladta a nyolc és fél ezret.

  A gyógyszeres adjuváns terápiás vizsgálatok legújabb metaanalíziséről tartotta a nyitó előadást Richard Peto (University of Oxford, Anglia). A 350 ezer beteg 400 véletlen besorolásos klinikai vizsgálatban nyert adatait feldolgozó elemzés szerint a nyirokcsomó-pozitív esetek standard terápiájának számító antraciklinbázisú kemoterápia kifejezettebb hatást gyakorol a helyi tumormentességre és a távoli áttétképződésre, mint a kezdetben alkalmazott egyszerűbb kemoterápia, leggyakrabban a CMF (ciklofoszfamid, metotrexát, 5-fluorouracil) séma. Az analízis szerint a hatás nem függ a hormonreceptor-státustól vagy az életkortól. Az antraciklinbázisú kemoterápia kardiotoxicitása és leukemogén hatása ismert szövődmény, ezért fontos lenne tudni, milyen daganattípus esetén nélkülözhető alkalmazásuk. A hamarosan a The Lancetben is megjelenő eredmények általános érvényét kérdőjelezte meg az előadás előtt és után elhangzott három beszámoló, amelyek szerint az adjuváns antraciklinek jelentős előnye csakis bizonyos (mindenekelőtt az úgynevezett HER2-pozitív) daganattípus esetén igazolható, vagyis úgy tűnik, érdemes a daganat jellemzői alapján személyre szabott terápiára törekedni.

  Kinél nem jelent előnyt az antraciklinbázisú kemoterápia?
  Az eredetileg a nyirokcsomó- és hormonreceptor-pozitív (ezért hormonterápiával kezelt) betegeknél alkalmazott ciklofoszfamid–doxorubicin– 5-fluorouracil (CAF) kemoterápia előnyét igazoló vizsgálat (SWOG 8814) retrospektív reanalíziséről számolt be Kathy Albain (Southwest Oncology Group és The Breast Cancer Intergroup of NA, San Antonio, Texas). Kontrollként kizárólag adjuváns tamoxifennel kezelt csoport szolgált a vizsgálatban. A daganatminták molekuláris biológiai módszerrel, a kereskedelmi forgalomban is kapható 21-gén assay-vel megállapított, úgynevezett rekurrenciapontszáma (rekurrencia score, RS) alapján vizsgálták a CAF kemoterápia hasznosságát. Egyértelműen kiderült, hogy létezik olyan betegcsoport, akiknél egyáltalán nem előnyös a kemoterápia – nem csökken a kiújulások száma a kemoterápia hozzáadásával –, mégpedig azoknál, akiknél alacsony a rekurrencia-pontszám (RS). Érdekes módon alacsony RS esetén rendre pozitív az ösztrogénreceptor és negatív a HER2. Az RS független az életkortól. Albain rámutatott, hogy alacsony RS esetén is szükség van új (biológiai?) terápiákra, hiszen ebben a csoportban is magas, 40 százalék körüli a tízéves kiújulási arány; hogy az adjuváns terápiákat nem az életkor, hanem a daganatbiológiai jellemzők szerint kell rendelni; hogy a nyirokcsomó-pozitivitás nem feltétlenül teszi szükségessé a kemoterápiát, hogy prospektív, véletlen besorolásos klinikai vizsgálattal kell tisztázni: hozzátesz-e a kemoterápia a standard hormonterápia hatásához.
  Az antraciklinek általános alkalmazását megkérdőjelező másik előadás Dennis Slamon professzoré (Cancer International Research Group, Edmonton, Kanada) volt, aki az adjuváns kemoterápia hatását elemző hat vizsgálat metaanalízisét végezte el, kiegészítve a genetikai vizsgálatokkal. Arra a következtetésre jutott, hogy az antraciklinbázisú kemoterápia (egyébként jelentős) előnye a topoizomeráz II (topo II) enzimet túlprodukáló esetekre korlátozódik. Nem talált olyan HER2-negatív tumort, melyben a topo II kódolásáért felelős gén többszörös jelenléte (amplifikációja) igazolható lett volna, és az a HER2-pozitív daganatok között is csak az esetek egyharmadában fordult elő. Slamon szerint ez az összes eset mintegy 8-9 százalékában előforduló topo II-amplifikáció esetén észlelhető erős hatás tükröződik a teljes betegpopulációnál tapasztalható szerény hatásban.
  Jones Holmes professzor (US Oncology Research Inc., Houston, Texas) 7 éves követéssel ismertette a US Oncology 9735 adjuváns vizsgálat eredményeit. Ebben az Egyesült Államokban standard kezelésnek számító 4 ciklus doxorubicin– ciklofoszfamid (AC) kemoterápiát hasonlították össze 4 ciklus docetaxel–ciklofoszfamid (TC) kombinációval, mintegy 1000 beteg bevonásával. Először sikerült igazolni a relapszusmentes túlélés javulásán túlmenően a TC kombináció AC kemoterápiához viszonyított, teljes túlélésre vonatkozó szignifikáns előnyét. Az adatok újabb meggyőző érvet szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy az antraciklinek általános alkalmazása nem feltétlenül szükséges, különösen nem a mai modern szerek birtokában.
  Donald Berry (M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas) az adjuváns nagy dózisú kemoterápiával végzett vizsgálatok metaanalíziséről számolt be. Körülbelül 10 évvel ezelőtt óriási port kavart, kezdetben nagy lelkesedést, majd kiábrándulást keltett a csontvelő- vagy őssejt-transzplantációt kívánó, a konvencionális kemoterápiás dózis sokszorosát alkalmazó eljárás. A vizsgálatokban igen nagy kockázatú, kemoterápiát igénylő korai emlőrákos eseteket választottak be emlőműtétet követően. Tizenöt randomizált vizsgálat átlagosan 6 év után végzett együttes értékelése szerint a kiújulásmentes túlélést az eljárás szignifikánsan javítja és csökkenti az emlőrák okozta mortalitást, illetve az összhalálozást.

  Optimalizált besugárzástervezés
  A mai CT-alapú, ún. konformális besugárzáshoz (lásd Sugárterápiás időutazás című keretes írásunkat) képest is előrelépés a rizikószervek védelmét szolgáló, háromdimenzióban formált, ún. intenzitásmodulált sugárnyalábokkal végzett besugárzás (IMRT), illetve a légzésvezérelt besugárzás, amely az egészséges szervek légzőmozgással változó pozícióját használja ki azok védelmének biztosítására. Hasonló törekvés a légzőmozgások okozta pozícióváltozás szummációjával optimalizált besugárzástervezés (multiple instance geometry approximation, MIGA). Az utóbbi lehetőségek a besugárzástervezést a képvezérelt sugárterápia révén a negyedik dimenzióra, az időre is kiterjesztik, vagyis a besugárzást lehetőség szerint a szervek időbeni pozícióváltozásához igazítják, mely lehetővé teszi kisebb térfogatok eddiginél pontosabb és szelektívebb besugárzását. Teljesen új törekvés egyes kis rizikójú esetekben az általánosan alkalmazott teljes emlőbesugárzás helyett az egyedüli tumorágybesugárzás. A válogatott esetekben alkalmazható módszer lényege, hogy a besugárzást nem az operált emlő teljes állományára, hanem csupán a daganatot a műtét előtt magában foglaló részére irányítják. Ehhez a témához kapcsolódott T. Whelan professzor (Princess Margaret Kórház, Toronto, Kanada) az Ontario Clinical Oncology Group hosszú, átlagosan 12 éves követéssel végzett vizsgálatát ismertető előadása. A több mint 1000 beteggel szerzett tapasztalatok szerint sem a lokális recidívamentesség, sem a késői toxicitás nem különbözik a hagyományos teljes emlőbesugárzással, és az akcelerált-hipofrakcionált egyedüli tumorágy-besugárzással ellátott csoportok között.

  Megelőzés
  Az emlőrák-prevenció témája hagyományosan nagy súllyal szerepel a szimpóziumon. Mi a közös nevező az emlőrákkockázatot jelző testtömegindex, kalóriabevitel, születési súly és a testmozgás között? M. Pollak professzor (McGill Egyetem, Montreal, Kanada) plenáris ülésen ismertette saját eredményeit. Az említett rizikótényezők mind kapcsolatban állnak az inzulinnal, illetve az inzulinhoz hasonló hormonszerű faktorokkal (IGF-ekkel), amelyek a hámsejtek és a hám eredetű daganatsejtek stimuláló tényezői. A kórosan emelkedett testtömegindex és a metabolikus szindróma nemcsak az emlőrák rizikótényezői, hanem manifeszt tumor esetén kedvezőtlen prognózist jelző tényezőknek is bizonyultak. A kialakult anyagcsere- betegség kezelése viszonylag egyszerű, akár életmód-változtatással, akár gyógyszeresen (pl. metformin). Ezen túlmenően biztató korai fázisú klinikai vizsgálatok szerint az inzulin-IGF rendszer fontos lehetőséget jelent a célzott molekuláris terápiás törekvések számára is.
  Leslie Bernstein professzor (City of Hope National Medical Center, Duarte, Kalifornia) több évtizedes munkássága alatt intenzíven kutatta a fizikai tréning hatását az emlőrák kockázatára. A mozgás erős dózis-hatás összefüggést mutató védő tényező, a teljes élet alatt végzett mozgás mennyisége fordított összefüggésben áll az emlőrák előfordulásával. A hatás legalábbis egyik összetevője az lehet, hogy a fokozott tréninget teljesítők között jelentősen gyakoribb az anovulatorikus ciklus, és így a hormon- (progeszteron!) expozíció is. Úgy tűnik, a heti 3,5 órás testmozgás az a küszöbérték, amely védelmet nyújt az emlőrák ellen, érdekes, hogy ez mind a hormonfüggő (hormonreceptorpozitív), mind a hormonoktól független (hormonreceptor-negatív) emlőrák esetében igaznak tűnik. Hatásmechanizmusként felmerül az inzulinrezisztencia és az IGF-Iszint csökkenése, az immunmechanizmusok javulása, az oxidatív stressz (és apoptosis) fokozódása, valamint az IL-6-szint emelkedése.

  Hormonpótlás és emlőrák
  Egy miniszimpózium a hormonpótló kezelés (HRT) legújabb eredményeit tárgyalta az emlőrákkockázat szemszögéből. A Women’s Health Initiative (WHI) vizsgálatban kombinált (ösztrogén plusz gesztagén) hormonpótlás esetén szignifikánsan, 20 százalékkal emelkedett az emlőrák kockázata, illetve megszaporodott a követést igénylő kóros mammogramok száma. A hormonreceptor-pozitív és -negatív tumorok aránya nem változott, de több volt az előrehaladott stádiumú daganat (valószínűleg a kórosan emelkedett mammográfiás denzitás miatti gyakoribb álnegativitás következtében). Érdekes módon egyedüli ösztrogénpótlás mellett nem emelkedett az emlőrák kockázata, sőt kissé csökkent, bár a kóros mammogramok ebben a csoportban is gondot okoztak.
  Ez az eredmény nem áll összhangban a többi hasonló vizsgálattal, és megerősítésre szorul. Az mindenesetre valószínű, hogy a hormonpótlás mind a daganatok növekedését, mind a mammográfiás szűrés sikerességét befolyásolja. A WHI eredményeinek közlése után az Amerikai Egyesült Államokban drámaian lecsökkent a HRT alkalmazása, és vele párhuzamosan a hormonreceptor-pozitív daganatok előfordulása is. A jelenség kizárólag az 50–69 éves korosztályban volt megfigyelhető, melyben a HRT-t tipikusan alkalmazzák. Érdekes, hogy a hormonreceptor-pozitív daganatok megoszlása tükrözi az egyes államok jól feltérképezhető hormonpótlási szokásait.

  Új hormonterápiás eredmények
  Az anastrozolt tesztelő legelső adjuváns hormonterápiás klinikai vizsgálat (ATAC) 100 hónapos követéssel nyert eredményeit ismertette John Forbes professzor (University of Newcastle, Ausztrália). A vizsgálatban a hagyományos (tamoxifennel végzett) 5 éves hormonterápiát az áttétes emlőrákban igen hatékonynak bizonyult új aromatázgátló alkalmazásával vetették össze. A beszámoló különös jelentősége kettős: egyrészt igazolja, hogy az aromatázgátló tamoxifennél kedvezőbb terápiás hatása a követési idő hosszával egyre kifejezettebb, vagyis az aromatázgátlónál is érvényesül az a „carry over” hatás, amelyet először a tamoxifen esetében figyeltek meg. Tehát a védő hatása nemcsak a gyógyszerszedés alatt, hanem azt követően is megmarad. Emellett igazolta azt is, hogy míg a gyógyszerszedés alatt az aromatázgátlót szedők körében jelentősen több a csontritkulás és csont-ízületi panasz, annak befejezését követően néhány évvel ez a különbség megszűnik, hiszen ekkor már a mellékhatások nem különböztek lényegesen a két vizsgálati ágban. A követési idő növekedésével az ellenoldali emlőrák előfordulása szempontjából még kifejezettebb előny mutatkozott a két kezelési ág között az aromatázgátló javára, mint a korábbi analízisek során, ami biztató adat az aromatázgátlók preventív alkalmazása mellett.
  A régóta várt ATLAS („Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter”) klinikai vizsgálat eredményeiről a szimpóziumon hallhattunk először. Több mint 11 ezer beteget osztottak véletlen besorolással ötéves tamoxifenszedést követően további ötéves tamoxifenterápiára vagy a kezelés befejezésére. Richard Peto átlagosan 4,2 évnyi követés után szignifikánsan kevesebb relapszusról számolt be a tíz éven át kezelt csoportban, mint a hagyományos, ötéves kezelésben részesült csoportban. Nem volt különbség a relapszusok megjelenésének ideje, a receptorstátus, a nyirokcsomóstátus és a betegek kora szerint.
  Az aromatázgátlóval végzett másik nagy adjuváns hormonterápiás vizsgálat, a BIG 1-98 retrospektív reanalízisének eredményeit Giuseppe Viale professzor (European Institute of Oncology, Milano, Olaszország) ismertette. A vizsgálatban korai emlőrákos betegeknek véletlen besorolás szerint letrozolt vagy tamoxifent adtak. A letrozolkaron szignifikánsan kedvezőbb volt mind a relapszusmentes idő, mind a távoli metasztázistól való mentesség. Az előadás a központi laboratóriumban végzett immunhisztokémiai meghatározás újabb eredményeit ismertette, miszerint, ha a Ki-67 festődési index meghaladta a 11 százalékot, a letrozol szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a tamoxifennél a betegség kiújulásának kivédésében, míg ha nem érte el a 11 százalékot, a különbség nem volt jelentős. Úgy tűnik tehát, hogy a Ki-67-festődés (vagyis a mitotikus aktivitás) a legmegfelelőbb daganatjellemző, amely segít kiválasztani, hogy melyik daganat esetében várható a legnagyobb előny aromatázgátló adásától.