Page 12 - flippingbook magyar

Gyógyítás

12

2011.

december

5.

M

edical

T

ribune

melyben a daganatos betegsé-

gek megjelenése már számottevô,

jelentôs kardiovaszkuláris rizikó

tényezôk vannak jelen. Sokszor

már több rizikófaktor együttesen

fordul elô, gondoljunk csak az

európai lakosság állapotára (súly-

többlet, dohányzás, stressz, moz-

gásszegény életmód stb.). Amen�-

nyiben a fokozott rizikóállapot

mellett daganatos elváltozás miatt

kardiotoxikus kezelést is kap a

beteg, a káros hatások össze-

adódnak és felerôsödnek. Ezt a

folyamatot nevezzük sok-csapás

hipotézisnek. A jövô egyik nagy

feladata lenne hosszú távú felmé-

rések, tanulmányok tervezése és

végzése e két befolyásoló tényezô

additív hatásának vizsgálatára.

Ezzel talán közelebb juthatnánk a

kardiotoxicitás megértéséhez.

A kardio-onkológia

és a kardio-onkológiai

megelôzés

Korunkban az onkológiai keze-

lésben hatalmas elôrelépések

történtek és történnek. Egyrészt

jelentôsen javulnak a hosszú

távú túlélési adatok, másrészt az

onkológiai prevenció terén is for-

radalmi felfedezések születtek.

Ugyanakkor a daganatos betegek

kezelése során komoly fejtörést

okozó problémákkal is szembesü-

lünk. Mint már említettük, a leg-

több kemoterápia, és a radioterá-

pia is kardiotoxicitást okozhat.

Számos esetben kell szembenéz-

nünk trombembóliás kompliká

ciókkal, vagy csak egyszerûen

szív- és érrendszeri eltéréssel

rendelkezô (ISZB, hipertónia,

ateroszklerózis) beteget kezel az

onkológus. Már szó esett róla,

hogy rákos betegeink túlélése

egyre hosszabb, és ez a szokvá-

nyos kardiovaszkuláris állapot-

romlás mellett bizonyos folyama-

tok (érelmeszesedés, hipertónia,

célszerv károsodás, szívizom-

sejt sérülés stb.) akcelerációjával

is járhat. Sokszor hangoztatott

tény, hogy a kardiotoxicitás az

onkológus problémája maradt,

holott egyre fontosabbá kezd

válni a modern orvosi gyakor-

latban. Egyre nagyobb szám-

ban kezelünk kemoterápiával,

irradiációval daganatos betege-

ket, egyre agresszívebb protokol-

lokkal, melyek hatására a túlélési

arány is jelentôsen növekedett.

Ismert, hogy az újabban kifej-

lesztett korszerû készítmények

is kardiotoxikusak, sôt, a több

évtizede használt anthracyclin se

„ment ki a divatból”.

Nagyon fontos megemlíteni,

hogy a kardiotoxicitással szemben

individuális az érzékenység, azaz

nemcsak a kardiotoxikus szer

károsító hatásától függ a kiala-

kuló kóros elváltozás, állapot,

van, mely a károsodás célpontja

lehet. Az egyik a perikardium

gyulladásos vagy direkt károso-

dása. Egy másik ilyen felület a

vérzési és alvadási rendszer káro-

sodása, melynek következtében

többféle trombembóliás állapot

alakulhat ki, kardiovaszkuláris

vagy cerebrovaszkuláris iszkémia

lehet az eredménye. A daga-

natellenes szer direkt módon az

erek intimáját is károsíthatja. Az

angiogenezist befolyásoló szerek

az endotél sejtek közötti kapcso-

latra fejthetik ki hatásukat, és az

érstruktúra változását eredmé-

nyezik. A harmadik elem a hiper-

tónia, ami némelyik tirozinkináz

gátló mellékhatása. Hosszú távú

hatása szívizom hipertrófia és

szívelégtelenség lehet. A negye-

dik a pitvarfibrilláció, ami legin-

kább idôs betegekben alakul ki

daganatgátló kezelés hatására. Az

itt felsorolt négy elem alkotja a

kardiotoxikus szerek fô támadás-

pontjait, de természetesen nagyon

szerteágazó és színes lehet e sze-

rek hatása.

A kardiovaszkuláris rizikó

jelentôsége

A daganatellenes kezelések hos�-

szú távú sikeressége és kimene-

tele tekintetében kulcsfontosságú

a kardiovaszkuláris rizikóálla-

pot. Hasonlóan a szív- és érrend-

szeri betegségek célszerv káro-

sodáshoz vezetô folyamataihoz,

a daganatellenes kezelés okozta

szív- és érrendszeri károsodásban

is meghatározó a különbözô rizi-

kófaktorok jelenléte vagy hiánya,

a beteg kezelés elôtti rizikóálla-

pota. A Braunwald-féle kardio

vaszkuláris eseményláncolat ana-

lógiájára a daganatos betegeknél

is kialakulhat a meglévô rizikó-

faktorok (hipertónia, dohányzás,

túlsúly, anyagcsere-eltérések stb.)

hatására olyan szubklinikus cél-

szerv károsodás, amely egy ké

sôbbi kemoterápia következtében

hamarabb vezet manifeszt szív

izom vagy endotél károsodáshoz.

Több populáció szintû epide

miológiai vizsgálat is igazolta,

hogy abban a korosztályban,

• sokszor az akut és krónikus

toxicitás azonos fogalomként sze-

repel;

• a nemkívánatos események

határértékei nem konzekvensek

(gyakran 5 százaléknál nagyobb

az eltérés);

• a szívelégtelenség megjelenése

kizárólag a bal kamra ejekciós

frakció csökkenésével definiált

(10–20 százalékos csökkenés);

• abszolút vagy százalékos

LVEF csökkenés (10 pont

versus

10 százalék) különbözôsége.

Valójában a kemoterápiával

összefüggô nemkívánatos esemé-

nyek gyakran nem kerülnek köz-

lésre.

A kardiotoxicitásnak klasszi-

kusan – leginkább az anthracyc

linhez köthetôen – akut, szubakut

és krónikus formáját ismerjük. Az

akut és szubakut kardiotoxicitást

vagy kamrai repolarizáció zava-

rok és QT távolság változás,

szupraventrikuláris és kamrai arit-

mia jellemzi, vagy akut koronária

szindróma, perikarditisz- és/

vagy miokarditisz-szerû tüne-

tek képében jelenik meg. Álta-

lában a kezelés megkezdésétôl

kezdve a befejezését követô 2

héten belül megjelenik. A kró-

nikus kardiotoxicitást a tünetek

megjelenésének ideje alapján két

altípusra oszthatjuk. A krónikus

korai forma a kemoterápia után

egy éven belül kialakul. A króni-

kus késôi típus pedig több mint

egy év után, akár évtizedekkel a

kezelést követôen lép fel. Ennek a

formának a legtipikusabb tünete

a kezdetben aszimptomatikus

szisztolés és/vagy diasztolés bal

kamrai diszfunkció, mely késôbb

súlyos keringési elégtelenséghez,

akár halálhoz is vezethet.

A kardiotoxicitás folyamata

Sok közlemény foglalkozik a kar

diotoxikus szerek specifikus osz-

tályozásával, csoportosításával.

E csoportosítások részletes ismer-

tetése a tankönyvek és szer

kesztôségi közlemények feladata.

Szeretnék azonban egy rövid átte-

kintést adni a különbözô daganat-

ellenes szerek kardiotoxicitásának

hatásmechanizmusáról. Ismert,

hogy a különbözô kemoterápiás

szerek kardiotoxikus mellékha-

tása nagyon változatos, nagyban

függ az adott szer hatásmechaniz-

musától is. Sokszor egy szer több

támadásponton is kifejtheti hatá-

sát, illetve különféle hatóanya

goknak lehetnek azonos hatás-

pontjai is. A kardiovaszkuláris

rendszernek több olyan része

ismerjük. A legjobban vizsgált

szer az anthracyclin, melynek

kardiotoxicitása a legkorszerûbb

protokollokban is jelentôs. Az

újabb, korszerûbb szerek vonat-

kozásában csak rövid távú ada-

tokat ismerünk a multicentrikus

vizsgálatokból, hosszú távú, évti-

zedes eredményeink nincsenek. Az

anthracyclin esetében egy érdekes

és figyelemfelhívó tény, hogy a

szívtranszplantációk indikációjá-

ban megközelítôleg 5 százalékot

ért el az általa okozott kardio

toxicitás és szívelégtelenség.

A kardiotoxicitás

meghatározása

Egyes források (National Cancer

Institute) nagyon egyszerûen defi-

niálják a kardiotoxicitást: „toxi-

citás, mely a szívet érinti” (

www.

cancer.gov/dictionary

).

A legtöbb kemoterápiás szernek

jól ismertek a szív- és érrendszeri

mellékhatásai, és egyre több klini-

kai tanulmány vizsgálja a daganat-

ellenes kezelés hosszú távú hatá-

sait, mellékhatásait, mégis, ennek

ellenére egészen pontos ismere-

tünk a kardiotoxicitásról nincs. Az

eddigi legegyértelmûbb meghatá-

rozást egy „trastuzumab vizsgálat”

alapján adták. A kardiotoxicitás a

kemoterápiás kezelés során akkor

alakult ki, ha egy vagy több eltérés

mutatkozott a következôk közül:

• kardiomiopátia (globális vagy

súlyosabb szegmentális), csök-

kent bal kamra ejekciós frakció-

val (LVEF);

• szívelégtelenség tünetei;

• szívelégtelenség jele (S3 galopp,

tachikardia, vagy mindkettô);

• az LVEF 5 százalékos csök-

kenése vagy 55 százalék alá esése

tünetekkel, vagy 10 százalékos

csökkenése, illetve 55 százalék

alá esése tünetmentes betegnél.

A metodikában és a definíció-

ban tapasztalt sokszínûség ered-

ményezheti, hogy számos tanul-

mány ellenére a kardiotoxicitással

kapcsolatban publikált adatok

széleskörû feldolgozása, összeha-

sonlítása igen nehézkes.

A kardiotoxicitás valódi elô

fordulásának megismerését, meg-

értését számos tényezô nehezíti:

• a nagy vizsgálatoknál nem

konzekvensek a definíciók, leírá-

sok, ami nehezíti vagy lehetet-

lenné teszi az összehasonlítást;

• a közleményekben nem egy-

ségesek az elnevezések;

• nagy a módszertani különbö

zôség;

• a nagy vizsgálatokból a szív-

betegeket eleve kizárták;

Az elmúlt évszázad nagy eredmé-

nye a fertôzô betegségek okozta

halálozás visszaszorítása, aminek

következtében elôtérbe kerültek

a kardiovaszkuláris és cerebro

vaszkuláris betegségek, melyek

gyorsan vezetô halálokká váltak.

Az ismert rizikófaktorok és más

tényezôk miatt azonban nemcsak

a szív- és érrendszeri betegségek,

hanem a daganatos betegségek

száma is nôtt. Sôt, az utóbbi évti-

zedek jelentôs kardiovaszkuláris

prevenciós erôfeszítései, valamint

a heveny szívizominfarktus és

stroke ellátásának korszerûsítése

következményeként a szív- és

érrendszeri halálozás elsô helyét

fokozatosan a daganatos halálo-

zás veszi majd át. A kemoterápi-

ával, illetve sugárterápiával kezelt

daganatos betegek esetében meg-

változhat, illetve növekedhet a

kardiovaszkuláris rizikó. Ezzel

a jelenséggel azóta szembesülhe-

tünk, amióta jelentôsen javult a

betegek túlélési esélye a korszerû

daganatellenes készítmények-

nek, a jól megválasztott kom-

binációban alkalmazott kemo-

terápiának köszönhetôen. Így

kialakulhatnak a kemoterápia

okozta kardiovaszkuláris elvál-

tozások, az ún. kardiotoxikus

komplikációk, melyeket röviden

kardiotoxicitásnak nevezünk.

Az 1960-as évek óta egyre

nagyobb figyelem fordul a kemo-

terápia okozta mellékhatások,

különösen a szívhatásaik felé, az

ilyen témájú publikációk száma

exponenciálisan növekszik. Ha

zánkban is évtizedek óta jelennek

meg közlemények, örvendetes

módon egyre nagyobb számban.

Meggyôzôdésünk, és ezt támaszt-

ják alá a nemzetközi adatok is,

hogy az elkövetkezô évek, évtize-

dek nagy kihívása lesz annak az

egyre növekvô betegcsoportnak

a problémája, akik daganatos

betegségüket túlélve szembesülnek

a kemoterápia késôi káros követ-

kezményeivel. Nekünk, kardio-

lógusoknak, onkológusoknak, a

diagnosztika, vagy éppen a reha-

bilitáció területén dolgozóknak

feladatunk, hogy egy ilyen nagy

horderejû problémával már a kez-

detekor is aktívan és tudományos

megalapozottsággal foglalkoz-

zunk, hogy mire ez a betegségcso-

port jelentôs számú egyént érint,

mind a diagnosztika, mind a keze-

lés terén felkészültek legyünk.

A kardiotoxicitás vonatkozásá-

ban pontos epidemiológiai ada-

tokkal nem rendelkezünk, azon-

ban egyes kemoterápiás szerek

mellékhatásainak elôfordulását

Kardio-onkológia, egy új határterület?

Régi kérdések, új válaszok

Manapság határterületi kérdésekrôl beszélni a politikában erôs indulatokat vált ki, nemzetiségi hova

tartozási kérdéseket feszeget. Jóval békésebb, de nemmentes vitáktól az orvostudomány különbözô

határterületeinek állandóan változó problematikája. Gondoljunk csak a pszichológia és a szülészet,

a diabetológia és a szemészet vagy a kardiológia és az onkológia kapcsolatára. Ez utóbbi, látszólag

különálló két tudományág az utóbbi években egyre szorosabb kapcsolatban áll a daganatellenes

kezelés szív- és érrendszeri hatásai területén, megteremtve a kardio-onkológia új tudományágát.

Folytatás a 13. oldalon

Fotó: Matton