2014.
február 28.
15
Gyógyítás�
A triglicerid
Önmagában az izolált hipertrigli
ceridémia kevésbé aterogén. Ennél
azonban jóval gyakoribb, hogy a
small dense LDL-koleszterin aránya
(
enyhén emelkedett LDL-koleszterin-
szinttel) megnő, illetve ezt alacsony
HDL-koleszterin-szint is kíséri. Ez
a lipidkép már jelentősen fokozza az
aterogenezis kockázatát.
A trigliceridszintet éhomra kell
meghatározni, mivel azt az étkezés
jelentősen növelheti (posztprandiális
hipertrigliceridémia). Éhomi érté-
ke rendes körülmények között nem
haladhatja meg az 1,7 mmol/l-t;
2,25
mmol/l értékig alig emelkedett
(
borderline), 2,26 és 5,64 mmol/l ér-
tékek között magas, ezt meghaladó
trigliceridszint esetén nagyon magas
trigliceridszintről beszélünk. Cukor-
betegségben a rossz glikémiás kont-
roll is okozhat hipertrigliceridémiát.
Ekkor a szénhidrát-anyagcsere
rendezése látványos eredményeket
hozhat. Ha szükség van inzulinterá-
piára, akkor ez – már 2–5 nap alatt
–
erőteljes trigliceridszint-csökkenést
okozhat.
A sztatinok diabetogén hatásai
2012-
ben az amerikai gyógyszerha-
tóság (FDA) figyelmeztető jelzéssel
módosíttatta az összes sztatin al-
kalmazási előiratát, amely szerint
emelhetik a vércukorszintet, illetve a
HbA1c szintjét. Megjegyezték azt is
azonban, hogy a sztatinok diabetogén
kockázatát lényegesen meghaladják
az alkalmazásuk során jelentkező
előnyök. A sztatinok adásakor meg-
jelenő diabéteszkockázat-növekedés
kismértékű és dózisdependens. Öt
nagy sztatintanulmány metaanalízise
szerint a nagy dózisú sztatinterápia
során 12 százalékkal nőtt a cukor-
betegség kialakulásának kockázata
a mérsékelt dózisú sztatinnal kezel-
tekhez képest. A sztatinterápia so-
rán a diabéteszkockázat fokozódá-
sa csoporthatás, a sztatinok közötti
különbség e tekintetben még nem
egyértelmű. Egy másik, 90 000 be-
teget összefogó elemzésben – ahol a
betegek nagyrészt sztatin+placebót
kaptak – a sztatinok dózisdependens
módon, összesen 9 százalékkal növel-
ték a diabétesz kialakulásának koc-
kázatát. A sztatinok igazolt kardio-
vaszkuláriskockázat-csökkentő hatása
azonban többszörösen felülmúlja a
diabétesz kialakulásából adódó lehet-
séges kockázatokat, viszont a betegek
szénhidrát-anyagcseréjét ellenőrizni
kell e kockázat miatt.
Dr. Simonyi Gábor, osztályvezető
főorvos, Szent Imre Egyetemi
Oktatókórház Anyagcsere Központ
teknél (>2,3 mmol/l) ugyanakkor – a
nemzetközi ajánlásokkal összhangban
–
a non-HDL-koleszterin normalizálá-
sa amásodlagos lipidcél. A diabéteszes
betegek sztatinkezelését elemezvemeg-
állapították, hogy átlagosan 4,3 éves
sztatinterápia hatásáraminden1mmol/
l-es LDL-koleszterin-csökkenés 9 szá-
zalékos összhalálozás-mérséklődést
eredményezett, ami a vaszkuláris ha-
lálozás szignifikáns (p=0,008) csök-
kenéséből származott. A vaszkuláris
események területénminden 1mmol/
l-es LDL-koleszterinszint-mérséklődés
21
százalékkal csökkentette a major
vaszkuláris eseményeket. Ezen belül a
miokardiális infarktus/koronáriahalál
száma, a koronária-revaszkularizációk
száma, illetve a stroke előfordulása is
szignifikánsan csökkent.
Jól ismert, hogy a 3-hidroxi-3-
metil-glutaril-koenzim A- (HMG-
CoA) reduktázt gátló sztatinok el-
sősorban az LDL-koleszterinszintet
csökkentik, ennél jóval kisebb mér-
tékben a trigliceridszintet, és ható-
anyagtól függően emelhetik a HDL-
koleszterin szintjét.
A non-HDL-koleszterin
A non-HDL-koleszterinnek a kar-
diovaszkuláris kockázatban játszott
szerepét először 1998-ban vetették fel,
majd további vizsgálatokban igazol-
ták: számos prospektív tanulmányban
igazolták kifejezett összefüggését a
miokardiális infarktussal és a kardio-
vaszkuláris halállal. A Lipid Research
Program Clinics Follow-Up Study
hosszú távú (19 éves követés) ered-
ményei alapján nyilvánvalóvá vált,
hogy a non-HDL-koleszterin szintje
erősen determinálja a kardiovaszku-
láris mortalitást. A DECODE (Dia-
bétesz Epidemiology: Collaborative
analysis Of Diagnostic Criteria in
Europe) vizsgálatban a non-HDL-
koleszterin prediktív értékét iga-
zolták a 10 éves kardiovaszkuláris
mortalitás vonatkozásában, csök-
kent glukóztoleranciában szenve-
dőkben. A Cholesterol Lowering
Atherosclerosis Studyban a non-
HDL-koleszterin előre jelezte a
koronáriabetegség kialakulását,
lipidcsökkentőt nem szedő férfiakban.
A Lipid Research Clinics Follow-up
Studyban a bevonáskor kardiovasz-
kuláris betegségben még nem szen-
vedő 40 és 64 év közötti férfiakban
a non-HDL-koleszterin – az LDL-
koleszterinhez hasonlóan prediktív
értékkel rendelkezett, míg nőknél a
–
az LDL-koleszterinnel szemben – a
non-HDL-koleszterin rendelkezett
kifejezettebb előre jelző értékkel a ké-
sőbbi kardiovaszkuláris események
vonatkozásában. Diabéteszben emel-
kedett a non-HDL-koleszterin – az
aterogén lipoproteinek – szintje.
majd habos (foam) sejtek kialakulását
eredményezi, ami az atherogenezis
egyik első fázisa. A nagy mennyi-
ségű trigliceridet tartalmazó HDL
könnyebben lebomlik, és a helyzetet
rontja, hogy inzulinrezisztenciában a
hepatikus HDL kiáramlása csökken.
Mindezen folyamatok eredménye-
ként atherogén diszlipidémia alakul
ki: magas VLDL- és trigliceridszint,
a kis sűrűségű LDL koncentrációjá-
nak növekedése és a HDL csökkenése
mellett. Az alacsony HDL-koleszterin-
szint szintén aterogén hatású, mivel
következményeképp csökken a reverz
koleszterintranszport (az érfalból a
májba).
Lipidcélok
A 2-es típusú cukorbetegség diag-
nosztizálásakor rendszerint már több
éve fennáll a szénhidrát-anyagcsere
zavara, ezért az aterogenezis is elő-
rehaladott állapotban lehet. Az V.
Kardiovaszkuláris Konszenzus Kon-
ferencia a nagy kardiovaszkuláris
kockázattal járó kategóriába sorolta
a 2-es típusú diabéteszt. A diabétesz és
a koronáriabetegség együttesen azon-
ban már igen nagy kardiovaszkuláris
kockázatot jelent.
Cukorbetegségben először az élet-
mód-változtatást kell előtérbe helyez-
ni (diéta+testmozgás), és amennyi-
ben ennek révén a beteg nem éri el
a lipidcélokat, gyógyszeres terápia
indítása válik szükségessé.
Elsődleges lipidcél diabétesz-
ben az LDL-koleszterin 2,5 mmol/l
alatti értékre történő csökkentése.
Igen nagy kockázatú állapotban az
LDL-koleszterin célértéke sokkal
szigorúbb, azt 1,8 mmol/l alá kell
csökkenteni. Hiperkoleszterinémia
esetén ezt sztatinokkal, illetve sztatin
és ezetimib kombinációjával érhet-
jük el. A diabéteszben gyakran ész-
lelhető hipertrigliceridémia esetén
kombinációs antilipidémiás terápia
(
sztatin, ezetimib, fibrát, nikotin-
sav, ω-3 zsírsavak, IV. és V. típusú
hiperlipoproteinémiában pedig fibrát
a preferálandó szer) bevezetése válik
szükségessé. Az LDL-koleszterin-
célérték elérése az elsődleges, ennek
legalább 50 százalékos mérséklése és
2
mmol/l alá csökkentése segíthet az
ateroszklerózis regressziójában, ame-
lyet intenzív sztatin- vagy kombinációs
(
sztatin+ezetimib) terápiával érhetünk
el. A diabéteszes betegekben gyakran
észlelhető magasabb trigliceridszin-
A diabétesz gyakorisága világszerte
6,4
százalék, és az előrejelzések sze-
rint 2030-ra 7,7 százalékra nő. A ha-
zai előfordulás egy 2005–2006-ban
végzett felmérés szerint a 20–69 év
közötti populációban 8,65 százalék.
A diabéteszes diszlipidémiára jel-
lemző a kissé emelkedett össz- és
LDL-koleszterinszint (ezen belül az
aterogén kis sűrűségű LDL-koleszterin
arányának növekedése), az alacsony
HDL-koleszterin- és az emelkedett
(
éhomi és elhúzódó posztprandiális)
trigliceridszint.
A diszlipidémia kórélettana
A diabéteszes diszlipidémia kialaku-
lásában több tényező játszik szerepet.
Az inzulinrezisztencia miatt csökken
a lipoprotein lipáz aktivitása, ami a
VLDL-clearance gátlása miatt annak
felszaporodását okozza, így közvetve
nagyobb mennyiségű triglicerid kép-
ződéséhez vezet. Amagas triglicerid-
szint protrombotikus hatású, mivel
ilyenkor magasabb a fibrinogénszint,
a VII-es és X-es alvadási faktorok ak-
tivitása fokozódik, illetve emelkedett a
PAI-1- (plazminogén aktivátor inhibi-
tor) szint. Fiziológiásan az inzulin gá-
tolja a hormonszenzitív lipázt (HSL),
a triglicerideket glicerinre és szabad
zsírsavakra (FFA) hidrolizálja. Inzu-
linrezisztenciában viszont a HSL fo-
kozott aktivitása miatt az FFA-k nagy
mennyiségben kerülnek a viszcerális
zsírszövetből a keringésbe. Az FFA-k a
portális keringésen keresztül a májba
jutnak, és ott triglicerid képződik be-
lőlük, amelyek VLDL-be integrálódva
a keringésbe jutnak, így magas lesz a
triglicerid- és a VLDL-szint.
A koleszterinészter-transzferpro-
tein (CETP) segíti elő a trigliceridek
cseréjét a VLDL, illetve a HDL és az
LDL között. Emiatt az LDL és a HDL
trigliceridben egyre gazdagabbá, míg
koleszterinészterben egyre szegényeb-
bé válva a hepatikus lipáz számára ké-
pez jó célpontot. Ez utóbbi az LDL-ből
kis sűrűségű LDL-részecskéket hoz
létre. Ez a kis sűrűségű (small dense)
LDL viszont jóval aterogénebb, mint
a nagyobb LDL-molekulák. Ennek fő
oka, hogy a májsejtek felszínén talál-
ható LDL-receptorokhoz jóval kisebb
az affinitásuk, ezért csökken a kerin-
gésből történő eliminációjuk. A small
dense LDL viszont jóval könnyebben
bejut az érfalba, és könnyen oxidá-
lódhat. Az oxidált LDL a makrofágok
ún. scavenger receptoraihoz kötődik,
Teljesen új fejlesztési irány az
„
intelligens inzulin”, ami csak ma-
gas vércukorértékek esetén aktív,
alacsony vércukrok fennállásakor
hatása megszűnik. A vérben az
emelkedett glukózszint kompetitív
módon felszabadítja a lektinhez
kötött inzulinmolekulát.
Fejlesztések irányulnak to-
vábbá az inzulinok célszerv-
szelektivitásának növelésére
is, amelytől szintén kedvezőbb
mellékhatásprofilt várnak.
Preklinikai stádiumban lévő
fejlesztések
Szinte minden hónapban olvasha-
tunk olyan alapkutatási eredményt,
amely a vércukor-szabályozás
újabb mechanizmusait ismerteti,
és újabb potenciális gyógyszer-
fejlesztési lehetőségeket vet fel.
Ilyen készítmények lehetnek a
β-sejtek inzulinszekrécióját foko-
zó, számukat növelő anyagok, a
glukagonhatást csökkentőmoleku-
lák, a hepatikus glükózkibocsátást
csökkentő szerek, az újabb inzulin-
érzékenyítők, illetve a T2DM-ben
megfigyelt gyulladás csökkentésére
ható készítmények.
Következtetések
Az utóbbi évek fejlesztései kap-
csán a cukorbetegség kezelésére
használható gyógyszerek palettája
jelentősen kiszélesedett. A kezelő-
orvos és betege számára amegfele-
lő terápia kiválasztása igen alapos
megfontolást igényel, amiben a
nemzetközi ajánlások sem adnak
pontos útmutatást. Abban min-
den szakértő megegyezik, hogy
a kezelés alapja a megfelelő élet-
mód-változtatás és kontraindikáció
hiányában ametformin alkalmazá-
sa. A következő szer kiválasztása
a mellékhatások, a költségek, az
esetleges hosszú távú előnyökmér-
legelése alapján történik. A döntés
meghozatalakor fontos az egészsé-
ges szkepticizmus, hiszen az újabb
szerek esetleges hosszú távú elő-
nyeit, hátrányait csak évek-évti-
zedekmúlva fogjukmegtudni. Bár
elméleti megfontolások alapján az
újabb szerek hatásmechanizmusa
sokszor lényegesen kedvezőbb-
nek tűnik, jobban megközelíti az
egészséges működést, ne felejtsük
el, hogy a gyógyszerek hatásának
valódi tesztjét a randomizált klini-
kai vizsgálatokban elért eredmé-
nyek adják.
Az irodalomjegyzék elérhető
a szerzőknél
dr. Domján Beatrix,
dr. Ferencz Viktória,
dr. Tabák Gy. Ádám
Semmelweis Egyetem ÁOK,
I. Sz. Belgyógyászati Klinika
Szigorú célértékek nagy kockázat esetén
A lipidcélok elérése diabéteszben
A diabetes mellitus önmagában nagy kockázatú állapot,
koronáriabetegséggel társulva pedig igen nagy kockázatú állapotot
jelent. A hazai és a nemzetközi ajánlások szerint diabéteszben is
elsődleges az LDL-koleszterin-szint csökkentése. Ennek érdeké-
ben először életmód-terápiát, majd sztatinokat, illetve ezeknek
ezetimibbel történő kombinációját kell indítanunk.
Folytatás a 14. oldalról
