2017. január. 23., hétfő - Zelma, Rajmund.

Igazolják-e a rivaroxabannal szerzett tapasztalatok a klinikai vizsgálatok eredményeit?

Hazánkban a mindennapi gyakorlatban egyelőre az orvosok kevés tapasztalattal rendelkeznek NOAC-ok helyes alkalmazását illetően vérzéses szövődmények, akut műtéti helyzetek esetén.

 

Bevezetés

Az elmúlt ötven év hatékony és elérhető véralvadásgátló gyógyszerei a K vitamin antagonisták (VKA) voltak. Páciens és orvos számára egyaránt számos körülmény (szűk terápiás ablak, lassan kialakuló és lecsengő hatás, gyógyszer-étel interakciók, individuális különbségek, kényelmetlen, gyakori vérvételek, dózismódosítások) nehezítette vagy tette lehetetlenné a megfelelő szintű antikoagulálást, veszélybe sodorva ezzel a pácienst.

Az újabb típusú antikoagulánsok (NOAC) a pitvarfibrillatio stroke prevenciójában a szisztémás embolia megelőzésében és a thromboemboliák kivédésében is legalább olyan hatékonynak bizonyultak mint a VKA-k hasonló vagy alacsonyabb vérzéses kockázat mellett. Az említett eredmények a jól kontrollált nemzetközi, multicentrikus vizsgálatok eredményeinek elemzése során születtek. Mindazonáltal hazánkban a mindennapi gyakorlatban egyelőre az orvosok kevés tapasztalattal rendelkeznek NOAC-ok helyes alkalmazását illetően vérzéses szövődmények, akut műtéti helyzetek esetén. Mi tehát a teendő?

 

A vérzéses szövődmények gyakorisága, kezelése és kimenetele rivaroxaban kezelés mellett a mindennapi gyakorlatban

A mindennapi klinikai gyakorlatban a major vérzéses szövődmények előfordulása rivaroxaban kezelés esetén, éves összesítésben alacsonyabb, mint VKA kezelés mellett.

 Dresden NOAC regiszterben áttekintették a prospektív, non-intervenciós, az alvadásgátló kezelést felmérő a rivaroxaban kezeléshez köthető vérzéses szövődmények előfordulását, kezelését és kimenetelét.  2011. október 1. és 2013. december 31. között 1776, rivaroxabannal kezelt beteget vontak be a regiszterbe. Ezek közül 762 (42,9%) beteg esetén jelentettek, összesen 1082 vérzéses szövődményt a rivaroxaban szedése mellett, vagy az utolsó adag bevétele utáni 3 napon belül (58,9% minor, 35,0% nem-major, klinikailag releváns [NMCL], 6,1% major vérzés). Tehát, a vérzéses szövődmények több mint 90%-a nem major vérzés volt. Ezek esetén csak ritkán volt szükség intenzifikált kezelésre, a „megfigyelés és várakozás” stratégiája hatékonynak bizonyult az esetek túlnyomó többségében. A major vérzések többsége, több mint 60%-a szintén kezelhető volt lokális terápiával, vagy VVT-massza transzfúziójával, csak 37,8%-ban volt szükség sebészi, vagy intervenciós kezelésre, és mindössze 9,1%-ban, összesen 6 esetben protrombin komplex koncentrátum (PCC) alkalmazására.

Minden vérzéses szövődményt figyelembe véve a rivaroxaban kezelést kapó betegek összmortalitása 0,3%, a major vérzéses szövődménnyel rendelkező betegek mortalitása 10%, a major vérzés utáni, a vérzéshez köthető mortalitás pedig 5,1% volt. Ez jobb, mint amit a közelmúltban publikált adatok szerint, nagy betegpopuláció esetén VKA kezelés mellett találtak: a major vérzéses szövődmények mortalitása 15-20% között volt, intracraniális vérzés esetén pedig elérte az 50%-ot. Az adatok azt mutatják, hogy a rivaroxaban kezeléshez köthető vérzés miatt hospitalizált betegek kimenetele nem rosszabb, mint azoké, akik VKA kezelés mellett jelentkező vérzés miatt szorulnak kórházi kezelésre, sőt, inkább jobb. A vérzéses szövődmények egy friss post-hoc analízise a ROCKET AF vizsgálatban az összhalálozás trendszerű javulását mutatta major vérzés után, a rivaroxabannal kezelt betegek esetén, warfarinnal összehasonlítva (kockázati arány, HR 0,69; 95% CI 0,46-1,04), ami majdnem elérte a statisztikailag szignifikáns szintet.

A Dresden NOAC regiszter adatai azt mutatják, hogy a valós életben,  nem válogatott beteganyagban a rivaroxaban kezeléshez köthető major vérzéses szövődmények ritkábbak, és a kimenetelük minimum nem rosszabb, hanem valószínűleg jobb, mint a VKA kezelés mellett fellépő major vérzéseké.

 

Az új orális antikoagulánsok peri-intervencionális alkalmazási lehetőségei

 A Dresden NOAC regiszter adatai szerint, amely több mint 2100 beteg adatait tartalmazza, a periprocedurálisan alkalmazott áthidaló heparin kezelés nem csökkentette a kardiovaszkuláris események kockázatát, ezzel szemben szignifikánsan emelte a major vérzéses szövődmények kockázatát (2,7% vs. 0,5%; P=0,010).

 Az új szerek rövidebb felezési ideje az alvadásgátlás periprocedurális megszakítását a páciensek nagy részében 1-2 napra rövidíthetik, és a hatásuk gyors kialakulása lehetővé teszi a megfelelő szintű alvadásgátlás gyors visszaállítását a beavatkozás után. Ennélfogva, invazív beavatkozáson áteső, NOAC kezelésen levő betegek esetén az antikoaguláció-mentes periódus várhatóan rövidebb lesz, mint VKA kezelésen levő betegek esetén. A szakértői vélemények ezért nem ajánlják az áthidaló heparin kezelés alkalmazását invazív beavatkozáson áteső, NOAC terápián levő betegek esetén. Mindazonáltal, ezeket a szakértői ajánlásokat mindeddig nem támasztották alá tudományos evidenciák.

2011 októbere, és 2013 májusa között 2179 beteget választottak be a regiszterbe, akik közül 595 betegnél (27,3%) történt, összesen 863 invazív beavatkozás.

A 863 beavatkozás során 187 esetben (21,7%) nem szakították meg a NOAC kezelést, 419 esetben (48,6%) átmenetileg felfüggesztették, áthidaló heparin kezelés nélkül, míg profilaktikus dózisú áthidaló heparin kezelést alkalmaztak 63 (7,3%), és terápiás dózisú áthidaló heparin kezelést 194 (22,5%) esetben. A NOAC kezelés-mentes idő a beavatkozás előtt átlagosan 2 nap, a beavatkozást követően átlagosan 1 nap volt, vagyis a kezelést átlagosan 3 napra szakították meg.

Az áthidaló heparin kezelés alkalmazásának gyakorisága a beavatkozás nagyságával arányosan szignifikánsan nőtt (minimális beavatkozás:10,4%; minor beavatkozás: 27,8%; major beavatkozás: 74,7%, P<0,001).

Mind a kardiovaszkuláris események, mind a major vérzéses szövődmények leggyakrabban a major beavatkozások után jelentkeztek (4,6% ill. 8%). A major kardiovaszkuláris események előfordulása hasonló volt, attól függetlenül, hogy alkalmaztak-e áthidaló heparin kezelést, vagy nem (1,6% vs. 0,8%; P=0,265). A minor, és a nem-major, klinikailag releváns (NMCR) vérzések előfordulása szintén hasonló volt áthidaló heparin kezelés mellett, vagy anélkül, ezzel szemben, a major vérzéses szövődmények előfordulása szignifikánsan gyakoribb volt áthidaló heparin kezelés mellett (2,7% vs. 0,5%; P=0,010), amit főleg a major beavatkozásokat követő major vérzéses szövődmények okoztak.

Az áthidaló heparin kezelés a major vérzéses szövődmények gyakoriságának az emelkedésével társult. A betegek többségénél a NOAC kezelés biztonságosan megszakítható a beavatkozás idejére, áthidaló heparin terápia alkalmazása nélkül. Mindazonáltal, azoknál a nagy kardiovaszkuláris kockázatú betegeknél, akik major beavatkozáson esnek át, az áthidaló heparin kezelés előnyös lehet, mert ezeknek a betegeknek a kardiovaszkuláris kimenetele eleve rosszabb.

 

A rivaroxaban és a warfarin hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlítása a mindennapi gyakorlatban, nem-valvuláris pitvarfibrillációval rendelkező betegek esetén

A mindennapi klinikai gyakorlatban a rivaroxaban legalább olyan hatékony a stroke, a szisztémás embolizáció, és szignifikánsan hatékonyabb a vénás thromboemboliás események megelőzésében, mint a warfarin, jobb terápiahűség mellett.

A rivaroxaban, és a warfarin hatékonyságának, biztonságosságának, és a terápiás perzisztenciának a felmérése céljából elemezték az amerikai egyesült államokbeli biztosítói adatbázis 2011 májusa és 2012 júliusa közötti gyógyszerfelírásokat tartalmazó adatait. Olyan felnőtt betegeket vontak be a vizsgálatba, akiknél rivaroxaban, vagy warfarin kezelést indítottak PF miatt, és akiknél a CHADS2 score ≥1 volt a 180 napos kiindulási periódusban. A vizsgálat végpontjai voltak a major vérzés, intracraniális vérzés (ICH), gastrointestinális (GI) vérzés, a vénás thromboemboliás (VTE) események, valamint a stroke és szisztémás embolizáció összetett végpontja.

A megfeleltetett mintában 3654 rivaroxabant, és 14616 warfarint kapó beteg volt. A két csoport között nem volt szignifikáns különbség a vérzéses szövődmények, valamint a stroke és szisztémás embolizáció összetett végpontja tekintetében. A major vérzés előfordulása a rivaroxaban csoportban 3,3 esemény/100 betegév, a warfarin csoportban 2,9 esemény/100 betegév volt. Ugyanígy, az ICH előfordulása 1,8 és 1,5 esemény/100 betegév, a GI vérzés előfordulása 9,5 és 7 esemény/100 betegév volt a rivaroxaban, illetve a warfarin csoportban. A stroke és szisztémás embolizáció előfordulása a rivaroxaban csoportban 4,6 esemény/100 betegév, a warfarin csoportban 5,9 esemény /100 betegév volt.

Ezzel szemben a rivaroxabant kapó betegek esetén szignifikánsan alacsonyabb volt a VTE események előfordulása: 2,9 vs. 7,1 esemény/100 betegév.

A rivaroxaban kezelést kapó betegek terápiás perzisztenciája szignifikánsan magasabb volt, mint a warfarint szedő betegeké, mind 3 hónap (84,5% vs. 75,6%; p<0,0001), mind 6 hónap után (81,5% vs. 68,3%; p<0,0001). A terápiahűségnek különös jelentősége van non-valvuláris PF-ban, ha figyelembe vesszük a lehetséges következményei, például a stroke súlyosságát. Ennek tükrében a 70% alatti terápiás perzisztencia 6 hónapos warfarin kezelés után aggodalomra ad okot. A rivaroxabant szedő betegek 34%-kal nagyobb eséllyel szedték a gyógyszert 6 hónap után, mint azok, akik warfarin terápián voltak.

Az elemzés eredményei azt sugallják, hogy a mindennapi klinikai gyakorlatban nincs szignifikáns különbség a rivaroxaban és a warfarin terápia között a stroke és szisztémás embolizáció öszetett végpontja, valamint a major, intracraniális, és a GI vérzés előfordulása tekintetében. Ugyanakkor a rivaroxaban terápia szignifikánsan kevesebb VTE eseménnyel, és szignifikánsan jobb terápiás perzisztenciával társult, mint a warfarin kezelés.

 

Következtetések

A rivaroxaban alkalmazásával kapcsolatosan a fenti regiszterekből származó adatok megerősítik a nagy klinikai vizsgálatok eredményeit a stroke és szisztémás embolizáció előfordulásának VKA-hoz mérve legalább ugyanolyan mértékű csökkentése valamint a major vérzések alacsonyabb előfordulása tekintetében, azonban egyes adatelemzések kedvezőbb kimenetelt is feltételeznek. A vénás thromboembolia szempontjából a mindennapi klinikai gyakorlatban viszont egyértelműen azok jártak jobban, akik rivaroxabant kaptak-az amerikai adatbázis elemzése alapján (az EINSTEIN non-inferioritást igazolt). A NOAC-ok periprocedurális alkalmazásával kapcsolatban megállapítható, hogy a páciensek döntő többsége nem igényel semmilyen áthidaló heparin terápiát, sőt ennek használata a vérzéses események előfordulásának emelkedésével járhat. A magas kardiovaszkuláris kockázatú, pácienseknél gondos kockázat elemzés szükséges az áthidaló heparin terápia hasznosságáról.

A perzisztencia vizsgálat még egyértelműbb üzenetet fogalmaz meg: VKA 6. hónap utáni alacsony (70% alatti) perzisztenciája a napi 1x adható rivaroxaban javára billenti a mérleg nyelvét és ez az előny nem csak a VTE kezelése esetén jelenthet klinikailag is mérhető hasznot.

 

Források:

  • Laliberté F, Cloutier M, Nelson WW, Coleman CI, Pilon D, Olson WH, Damaraju CV, Schein JR, Lefebvre P. Real-world comparative effectiveness and safety of rivaroxaban and warfarin in nonvalvular atrial fibrillation patients. Curr Med Res Opin. 2014 Jul;30(7):1317-25.
  • Beyer-Westendorf J, Gelbricht V, Förster K, Ebertz F, Köhler C, Werth S, Kuhlisch E, Stange T, Thieme C, Daschkow K, Weiss N. Peri-interventional management of novel oral anticoagulants in daily care: results from the prospective Dresden NOAC registry. Eur Heart J. 2014 Jul 21;35(28):1888-96.
  • Beyer-Westendorf J, Förster K, Pannach S, Ebertz F, Gelbricht V, Thieme C, Michalski F, Köhler C, Werth S, Sahin K, Tittl L, Hänsel U, Weiss N. Rates, management, and outcome of rivaroxaban bleeding in daily care: results from the Dresden NOAC registry Blood. 2014;124(6): 955-962

 

Továbbképző cikk!               

A cikkhez kapcsolódó akkreditált kvízért kattintson ide!

 

Dr. Somogyi Tibor, Somogy megyei Kaposi Mór Oktató Kórház
a szerző cikkei

Share on Tumblr
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!

A ROVAT TÁMOGATÓJA

E havi szerkesztőnk


Dr. Szabó Albin

Országos Gyógyintézeti Központ, Állami Egészségügyi Központ, Magyar Honvédség-Egészségügyi Központ - Budapest

(szakmai életrajz)