Az orális antidiabetikumok alkalmazása terhesség alatt a 2-es típusú diabetes és a terhességi cukorbetegség kezelésére
Carol A. Major, MD
Kérdés: Egy másodszor terhes 28 éves nő második terhességének 6. hetében jelentkezik orvosánál. 21 éves kora óta felnőttkori kezdetű diabetes mellitusban szenved, és az előző szülése óta orális antidiabetikumot, glyburidot szed. A haemoglobin-A1c értéke 8%. Nem veszélyezteti-e az anyát és a magzatot, ha a 2-es típusú cukorbetegség kezelése orális antidiabetikummal történik a terhesség alatt? Ha igen, akkor mit tanácsos adni helyette?
Válasz: Nem terhes állapotban az orális antidiabetikumok biztonságos és hatásos eszközei a 2-es típusú cukorbetegség kezelésének, melyet rendszerint jelentős fokú inzulinrezisztencia is kísér.
Bár vannak arra utaló kutatási adatok, hogy e gyógyszercsoport kellő biztonsággal és hatásossággal alkalmazható a terhességi diabetes terápiájában is, eddig kevés információ gyűlt össze arra vonatkozóan, hogy már korábban fennálló cukorbetegségben adhatók-e ezek a szerek terhesség alatt.
Az első trimeszterben a 7% alatti hemoglobin-A1c-szint elfogadható mértékű vércukorkontrollt jelez, és minimálisra csökkenti a kedvezőtlen kimenetel, ezen belül a magzati rendellenességek és a vetélés valószínűségét.1
Amennyiben a hemoglobin-A1c értéke 7,2% és 9,1% között van, úgy 14%-ra tehető a magzati rendellenességek előfordulási aránya. Ez alapján a fent bemutatott esetben nem megfelelő a cukoranyagcsere állapota. A nem megfelelő cukoranyagcsere alapján, illetve annak tudatában, hogy nem rendelkezünk elegendő adattal a terhesség előtt fennálló diabetes orális antidiabetikumokkal történő kezelésével kapcsolatban, a szájon át szedhető szer inzulinterápiára váltása javasolt azon túl, hogy szigorú szénhidrátdiétát kell a betegnek tartania és testedzési tervet kell követnie.2
A glyburid egy második generációs szulfonilurea-készítmény, mely úgy csökkenti a vércukorszintet, hogy közvetlenül serkenti az inzulinfelszabadulást a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből. Egészen a közelmúltig úgy tudtuk, hogy a glyburid és/vagy aktív metabolitjai elhanyagolható mennyiségben jutnak át a placentán.4
A biguanidok közé tartozó metformin egyrészt fokozza a máj és a perifériás szövetek inzulin iránti érzékenységét, másrészt csökkenti a máj glukóztermelését, valamint elősegíti a glukóz beépülését az izomba és a zsírszövetbe, ugyanakkor könnyen keresztüljut a placentán.5
A legutóbbi metaanalízisek nem igazolták, hogy az első trimeszterben a magzatra ható orális antidiabetikumok hatására megszaporodnának a magzati rendellenességek vagy az újszülöttkori halálozás.6,7
A fenti adatok bizakodásra adnak okot, a hosszú távú utánkövetéses adatok azonban továbbra is váratnak magukra. E tényen túl figyelembe kell venni azt is, hogy alig rendelkezünk információkkal az első trimeszterben alkalmazott glyburidterápia biztonságosságával kapcsolatban, éppen ezért a bemutatott esetben még normális hemoglobin-A1c-szint esetén is tanácsos inzulinkezelésre váltani.
Az inzulinterápia esetében gondot jelenthet a terápiahűség, mivel az inzulinkezelés drága, kényelmetlen, kellemetlen, és naponta többszöri injekciózást tehet szükségessé. Amennyiben a fentiekben leírt beteg, illetve a terhessége első szakaszában járó, megfelelően beállított vércukorszinttel rendelkező más betegek visszautasítják az inzulinkezelést, akkor továbbra is glyburidot lehet adni, megemelt dózisban (feltéve, hogy ily módon nem lépjük túl a 20 mg-os maximális napi adagot), mivel a normális vércukorszint előnyeihez nem fér kétség. Másik lehetőségként metformin alkalmazása mérlegelhető. Fel kell azonban hívni a beteg figyelmét, hogy egyelőre nem rendelkezünk teljes körű információkkal az orális antidiabetikumokkal történő méhen belüli expozíció biztonságosságával és hosszú távú hatásaival kapcsolatban.
K: Alkalmasak-e az orális antidiabetikumok a terhességi cukorbetegség kezelésére?
V: Bár továbbra is először az inzulin adását kell mérlegelni a terhességi cukorbetegség gyógyszeres kezelésében, a szakemberek némelyike válogatott betegcsoport számára megfelelőnek tekinti a glyburidterápiát is.8,9 Tekintettel arra, hogy a terhességi cukorbetegség tipikusan annak a jele, hogy az anya szervezete nem képes megfelelően reagálni a terhességhez kapcsolódó fokozott inzulinrezisztenciára, az orális antidiabetikumok az inzulin megfelelő alternatívái lehetnek, amennyiben diétával és testmozgással nem rendezhető a cukoranyagcsere. Mivel a terhességi diabetesre rendszerint a 20. hét után derül fény, a kezelés okozta magzati rendellenességek valószínűsége csekély.
Terhességi cukorbetegségben szenvedők bevonásával kevés vizsgálat történt az orális antidiabetikumokkal kapcsolatban. Véletlen besorolásos vizsgálatukban Langer és munkatársai arra a következtetésre jutottak, hogy a glyburid az inzulin hatásos helyettesítője lehet, és alkalmazása kapcsán nem növekszik a szövődmények előfordulása a terhességi cukorbetegségben szenvedő nők újszülöttjei körében.10 Az anyák mindössze 4%-át kellett inzulinra átállítani azért, mert orális antidiabetikumokkal nem sikerült elérni a kitűzött terápiás célt. A két csoport között nem mutatkozott lényeges eltérés a macrosomia, a nagy súllyal világra jött újszülöttek, a perinatalis halálozás és az újszülöttkori hypoglykaemia tekintetében, meg kell azonban jegyezni, hogy a vizsgálat statisztikai bizonyítóereje nem volt elegendő e kimeneteli jellemzők megbízható elemzéséhez.
Egy kilenc, túlnyomórészt megfigyeléses vizsgálatot feldolgozó újabb metaanalízisben glyburiddal (n = 745) és inzulinnal (n = 637) kezelt várandósok adatait dolgozták fel, és arra a következtetésre jutottak, hogy glyburid szedése mellett sem fordult elő több macrosomia, nagy születési súlyú újszülött vagy újszülöttkori hypoglykaemia, és nem vált gyakrabban szükségessé neonatalis intenzív centrumba történő felvétel sem.11
Egy másik kutatásba 137 olyan nőt vontak be, akik polycystás ovarium szindróma (PCOS) mellett estek teherbe. A metforminkezelés folyamatos fenntartása mellett lényegesen csökkent a magzati veszteség, az inzulinkezelésre szoruló cukorbetegség és a magzati növekedési retardáció előfordulása.12 Bolton és munkatársai 66 olyan nő adatát vetették össze egy ugyancsak 66 fős, az életkor és a paritás tekintetében megegyező kontrollcsoportéval, akik PCOS miatt az első trimeszterben metformint szedtek. A metforminnal kezelt csoportban gyakrabban állították fel terhességi diabetes mellitus diagnózisát (9% vs. 0%; p = 0,012), a kis (13,6% vs. 19,7%) és nagy súlyú magzatok (9,1% vs. 15,2%), illetve a veleszületett rendellenességek aránya azonban megegyezett a két csoportban.13 Bár a vizsgálók szerint a metformincsoportban ritkább volt az újszülöttkori hypoglykaemia (18,5% vs. 24,5%), és az újszülöttek ritkábban szorultak intravénás glukóz adására (6,3% vs. 12%), statisztikai összehasonlító adatokat nem adtak meg.
Egy nemrégiben lefolytatott véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatban a terhességi cukorbetegségben alkalmazott metformin- és inzulinkezelés hatékonyságát és biztonságosságát vetették össze, és az eredetileg metforminkezelésre sorolt betegek körében nem tapasztalták a perinatalis szövődmények gyakoriságának növekedését, bár 46%-uknál kiegészítő inzulinkezelés vált szükségessé.14
Noha józan megfontolásnak tűnik, hogy kiküszöböljük azt a gyógyszerexpozíciót, mely egy, a magzathoz kevésbé eljutó készítménnyel kiváltható, ésszerűnek látszik, ha először glyburid, nem pedig metformin alkalmazását mérlegeljük. Az említett gyógyszerek egymáshoz viszonyított hatásosságát azonban még nem vizsgálták kellő mélységben, ezért az egyéni körülmények is befolyásolhatják, melyik gyógyszerrel kezdjük a kezelést adott esetben.
K: Mi a kezelés célja, és mely szempontokat kell mérlegelni az inzulinterápiára történő váltáskor?
V: A cukorbeteg terhesek kezelésének célja a vércukorszint napi szintű kontrollálása (Táblázat), a normál vércukorszint elérése érdekében. A betegeknek rendszerint étkezés előtt, majd étkezés után 1 vagy 2 órával kell mérniük a vércukorszintjüket, emellett az adott körülmények figyelembe vételével további mérésekre is szükség lehet.
A glyburid kezdő dózisa napi egyszer vagy kétszer 2,5 mg, melyet szükség esetén legfeljebb napi 20 mg-os mennyiségig lehet emelni a normális vércukorszint eléréséig.9,10 Egy közelmúltbeli vizsgálatban a metformint napi egyszer vagy kétszer 500 mg-os kezdő adagban alkalmazták, melyet szükség szerint napi 2500 mg-os maximális dózisig emeltek.14
Amennyiben a maximális dózisban szedett glyburid vagy metformin ellenére is hyperglykaemia áll fenn, meg kell kezdeni az inzulinkezelést.
Jelenlegi gyakorlatunkban nem szerepel az inzulin és az orális antidiabetikumok egyidejű alkalmazása, kivéve azt a ritka esetet, amikor az osztott dózisú inzulin nagy mennyiségben történő adagolása dacára sem rendeződik a hyperglykaemia. Ugyanígy nem kombináljuk a glyburidot és a metformint, mivel nem rendelkezünk kellő adattal e kombináció terhesség alatti alkalmazásával kapcsolatban.
K: Szoptathat-e az orális antidiabetikumokat szedő anya?
V: Az anyatejjel csak minimális mennyiségű glyburid vagy metformin juthat a csecsemő szervezetébe.15,16 Az inzulinnal kezelt anyákhoz hasonlóan az orális antidiabetikumokat szedő nőket is arra kell biztatni, hogy bátran szoptassanak.
MFM Consult: Using oral hypoglycemics in pregnancy to manage type 2 and gestational diabetes * Contemporary OB/GYN / Apr, 2010 / Vol. 55, No. 4
Hivatkozások
1. Lucas MJ, Leveno KJ, Williams ML, Raskin P, Whalley PJ. Early pregnancy glycosylated hemoglobin, severity of diabetes, and fetal malformations. Am J Obstet Gynecol. 1989;161(2):426–431
2. Kitzmiller JL, Gavin LA, Gin GD, Jovanovic-Peterson L, Main EK, Zigrang WD. Preconception care of diabetes. Glycemic control prevents congenital anomalies. JAMA. 1991;265(6):731–736.
3. Elliott BD, Langer O, Schenker S, Johnson RF. Insignificant transfer of glyburide occurs across the human placenta. Am J Obstet Gynecol.1991;165(4 pt 1):807–812.
4. Nanovskaya TN, Patrikeeva S, Hemauer S, et al; OPRU Network. Effect of albumin on transplacental transfer and distribution of rosiglitazone and glyburide. J Matern Fetal Neonatal Med.2008;21(3):197–207.
5. Nanovskaya TN, Nekhayeva IA, Patrikeeva SL, Hankins GD, Ahmed MS. Transfer of metformin across the dually perfused human placental lobule. Am J Obstet Gynecol. 2006;195(4):1081–1085.
6. Gutzin SJ, Kozer E, Magee LA, Feig DS, Koren G. The safety of oral hypoglycemic agents in the first trimester of pregnancy: a meta-analysis. Can J Clin Pharmacol. 2003;10(4):179–183.
7. Gilbert C, Valois M, Koren G. Pregnancy outcome after first-trimester exposure to metformin: a meta-analysis. Fertil Steril.2006;86(3):658–663.
8. Gabbe SG, Gregory RP, Power ML, Williams SB, Schulkin J. Management of diabetes mellitus by obstetrician-gynecologists.Obstet Gynecol. 2004;103(6):1229–1234.
9. Gabbe SG, Graves CR. Management of diabetes mellitus complicating pregnancy. Obstet Gynecol. 2003;102(4):857-868.
10. Langer O, Conway DL, Berkus MD, Xenakis EM, Gonzales O. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus. N Engl J Med. 2000;343(16):1134–1138.
11. Moretti ME, Rezvani M, Koren G. Safety of glyburide for gestational diabetes: a meta-analysis of pregnancy outcomes. Ann Pharmacother. 2008;42(4):483–490.
12. Nawaz FH, Khalid R, Naru T, Rizvi J. Does continuous use of metformin throughout pregnancy improve pregnancy outcomes in women with polycystic ovarian syndrome? J Obstet Gynaecol Res.2008;34(5):832–837.
13. Bolton S, Cleary B, Walsh J, Dempsey E, Turner MJ. Continuation of metformin in the first trimester of women with polycystic ovarian syndrome is not associated with increased perinatal morbidity. Eur J Pediatr. 2009;168(2):203–206.
14. Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP; MiG Trial Investigators. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med. 2008;358(19):2003-2015. Erratum in: N Engl J Med. 2008;359(1):106.
15. Hale TW, Kristensen JH, Hackett LP, Kohan R, Ilett KF. Transfer of metformin into human milk. Diabetologia. 2002;45(11):1509–1514.
16. Feig DS, Briggs GG, Kraemer JM, et al. Transfer of glyburide and glipizide into breast milk. Diabetes Care. 2005;28(8):1851–1855.
Táblázat
A plazma glukózszintjének célértékei terhességben
Éhomi: 60–90 mg/dl
Étkezés előtti: 60–105 mg/dl
Étkezés után 1 órával: < 140 mg/dl
Étkezés után 2 órával: < 140 mg/dl
Dr. Major a University of California Irvine Medical Center orvostudományi képzésért felelős igazgatója, valamint a Fountain Valley Regional Hospital perinatalis részlegének vezetője (Foutain Valley, California).
Kommentár
Dr. Lukács Krisztina
Hazánkban a terhességek 5%-a szövődik a diabetes valamely formájával. Az esetek közel 10%-át adó praegestatiós diabetesben az 1-es vagy 2-es típusú cukorbetegség már a terhességet megelőzően is fennáll, míg a döntő hányadot képező gestatiós diabetes (GDM) esetén a cukorbetegség a terhesség idején kerül felismerésre. A diabetesszel szövődött terhesség esetén az anyai és magzati szövődmények kockázata 3-4-szer nagyobb az egészséges terhességekhez képest, ugyanakkor bizonyított, hogy ez a rizikó jelentősen, akár az egészséges anyagcserével jellemezhető terhességek szintjére csökkenthető az anyai vércukorszint normalizálásával.
A jelenleg érvényben levő ajánlások szerint a gestatiós diabetes standard kezelési módja a diéta; amennyiben ennek hatása elégtelen az euglykaemia eléréséhez és fenntartásához, inzulin bevezetése szükséges. Kettes típusú diabetes esetén már a terhesség tervezésekor, a praeconceptionalis időszakban indokolt az inzulinra váltás, ugyanis az orális antidiabetikumok biztonságos adagolására (a teratogenitás hiányára) vonatkozóan nem áll rendelkezésre megfelelő számú adat, és alkalmazásuk mellett gyakoribb a nem megfelelő anyagcserekontroll, így nagyobb az anyai hyperglykaemia miatti magzati hyperinsulinaemia okozta szövődmények veszélye is. A placenta – hasonlóan más epithelialis barrierekhez – a kis molekulatömegű (<600 D), lipofil, a plazmafehérjékhez kevéssé kötődő molekulák számára könnyen átjárható, míg a nagy molekulák csak aktív transzporttal képesek átjutni rajta. Elméletileg tehát az összes olyan orális antidiabetikum, mely nem vagy csak minimális mértékben jut át a placentán, és megfelelő szénhidrátanyagcsere-kontrollt biztosít, szóba jön a 2-es típusú és/vagy gestatiós diabetesszel szövődött terhesség kezelésére. Nem meglepő tehát, hogy az utóbbi években egyre több olyan nemzetközi vizsgálati eredmény lát napvilágot, mely orális antidiabetikumok használatát ismerteti gestatiós és 2-es típusú diabetesszel szövődött terhességek esetén. A főbb orális antidiabetikum-csoportokra vonatkozóan a következők ismertek:
1. A szulfonilureák olyan inzulinotróp szerek, melyek a pancreaticus béta-sejtek inzulinszekréciójának stimulálása és a máj glukóztermelésének gátlása révén csökkentik a vércukorszintet. A glibenclamid egy második generációs szulfonilurea, mely a májban metabolizálódik, a képződő metabolitok erős vércukorcsökkentő hatással bírnak, és a szervezetből 50%-ban a vizelettel, 50%-ban a széklettel ürülnek ki. Májkárosodás esetén a gyógyszer adása ellenjavallt. A Contemporary Ob/Gyn cikkben idézett, Langer és munkatársai nevéhez fűződő vizsgálat volt az első véletlen besorolásos, kontrollos klinikai tanulmány, amelyben glibenclamiddal, illetve inzulinnal kezelt gestatiós diabeteses várandósok szénhidrát-anyagcsere-egyensúlyát és a magzati kimenetelt vetették össze. Sem ebben, sem több, ezt követő vizsgálatban nem találtak különbséget a két különböző kezelési mód esetén az anyai glykaemiás kontroll, illetve a perinatalis szövődmények tekintetében. Volt azonban olyan vizsgálat is, melyben a glibenclamid alkalmazása mellett kissé alacsonyabb egyperces Apgar-értéket és az újszülöttkori sárgaság szignifikánsan gyakoribb előfordulását észlelték. A perfúziós vizsgálatok eredménye szerint, bár a glibenclamid átjut a placentán, az anyai vérben mért terápiás gyógyszer-koncentráció (50–150 ng/ml) mellett a köldökzsinórvérben nem mutatható ki. A limitált transplacentaris transzport oka a glibenclamid plazmaproteinekhez való nagymértékű (99,8%) kötődése, a rövid eliminációs féléletidő és a gyors clearance. A tanulmányok többségében – eltérően a Langer-vizsgálatban észlelt 96%-tól – csak a GDM-mel szövődött terhességek 70%-ában sikerült a szokásos dózisú glibenclamiddal normoglykaemiát elérni, míg az esetek közel 30%-ában terápiás elégtelenség miatt inzulinra kellett váltani. Ennek oka a farmakokinetikai vizsgálatok szerint, hogy terhességben a megnövekedett plazma-clearance miatt csökken a gyógyszer-koncentráció, így a megfelelő hatás eléréséhez a nem terhesekben alkalmazott gyógyszerdózisnál nagyobb adagokat kellene adni. Egy másik szulfonilurea, a gliclazid esetében is leírtak több sikeresen kihordott terhességet, de ezek csak egyedi esetismertetések voltak, nagy randomizált tanulmányokat ezzel a gyógyszerrel még nem végeztek GDM kapcsán.
2. A biguanidok közé tartozó metformin vércukorszint-csökkentő hatása az inzulinrezisztencia csökkentésén és a glukózfelszívódás elnyújtásán keresztül érvényesül. A gestatiós diabetesben való biztonságos alkalmazhatóságát elsőként a MiG vizsgálatban bizonyították, mely során metformin-, illetve inzulinkezelésben részesülő GDM-es várandósok összehasonlításakor nem találtak különbséget sem az anyai, sem a magzati szövődmények tekintetében. A metformin polycystás ovarium szindrómában (PCOS) való off-label alkalmazásakor is azt tapasztalták, hogy a PCOS kezelésére adott metformin – ha azt a továbbiakban, a terhesség alatt is adták – csökkentette a korai vetélések és a GDM kialakulásának gyakoriságát, míg a magzati rendellenességek kockázatát nem növelte.
Ezen eredmények annyira meggyőzőek voltak, hogy Angliában a NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) 2008. évi ajánlásában már az szerepel, hogy a metformin alkalmazható 2-es típusú diabeteses nők kezelésére az inzulinterápia alternatívájaként vagy kiegészítéseként a praeconceptionalis időszakban és terhesség alatt is. A többi orális antidiabetikumot a terhesség előtt abba kell hagyni, és inzulinnal kell helyettesíteni. GDM esetén, ha a diéta nem elegendő, antihyperglikaemiás szerrel kell azt kiegészíteni, mely lehet inzulin, metformin és glibenclamid is.
A metformin egy kis tömegű (129 D), fiziológiás pH mellett ionizált molekula, melynek orális hasznosulása 50–60%, adszorpcióját jelentősen befolyásolja a táplálkozás és a gastrointestinalis motilitás. Bizonyított, hogy a metformin átjut a placentán, és a magzati gyógyszer-koncentráció átlagosan az anyai szérumszint fele. A metformin változatlan formában, aktív tubularis szekrécióval ürül a vesén keresztül, ezért beszűkült veseműködés esetén adása ellenjavallt. A dózis beállításkor feltétlenül figyelembe kell venni, hogy a terhesség során bekövetkező fiziológiás változások, a gastrointestinalis motilitás csökkenése és a második trimesztertől jellemző 40–60%-os glomerularis filtrációs ráta emelkedés jelentősen befolyásolja a metformin farmakokinetikáját, így a megfelelő hatékonyság eléréséhez akár 20%-os dózisemelésre is szükség lehet.
3. A thiazolidindionok inzulinérzékenységet fokozó vegyületek, melyek az inzulinrezisztenciát mérséklik a zsír- és izomszövetek glukózfelvételének fokozása révén, de kismértékben csökkentik a hepaticus glukóztermelést is. A thiazolidindionok terhességben való alkalmazására vonatkozóan nincsenek kontrollos tanulmányok. Egy vizsgálatban igazolták, hogy a rosiglitazon már a terhesség korai szakaszában (10–12. hét) átjut a placentán, és a magzati szövetekben körülbelül az anyai szérumkoncentráció fele mérhető. Néhány kis esetszámú tanulmányban nem találták emelkedettnek sem az anyai, sem a magzati betegségkockázatot az első trimeszterben rosiglitazonnal kezelt PCO szindrómás nők esetén. A biztonságos alkalmazásra vonatkozó megfelelő számú adat hiánya miatt a rosiglitazon terhességben való adása jelenleg ellenjavallt.
4. Az alfa-glukozidáz-gátlók a szénhidrátok vékonybélből való felszívódását lassítják, ezért a vércukorszint emelkedése kisebb mértékű és elhúzódóbb lesz. Az akarbóz csak minimálisan szívódik fel a bélből, így – bár jelenleg pontos adatok nem állnak rendelkezésre – a transplacentaris transzport lehetősége is csekély. Egy előzetes randomizált tanulmányban az akarbózzal, illetve inzulinnal kezelt GDM-es terhesek eredményeit vetették össze; a glukózkontroll (glikozilált haemoglobin-A1c/**/-érték) hasonló volt mindkét csoportban, és az akarbózzal kezelteknek mindössze 6%-a igényelt inzulinkiegészítést. Ugyanakkor igen fontos tény, hogy leírtak fulmináns hepatitis okozta haláleseteket is akarbózkezelés kapcsán. A biztonságos alkalmazásra vonatkozó adatok hiánya miatt az akarbóz terhességben való adása ellenjavallt.
5. Az inkretinhatást fokozó szerek közé tartozó exenatid fő hatása az inzulinszekréció fokozása, a glukagonelválasztás csökkentése és a gyomorürülés lassítása révén a teltségérzet fokozása. Általában szulfonilurea vagy metformin mellé adják subcutan injekció formájában. Az exenatid egy nagy molekulatömegű (4186 D) polipeptid, humán placentaperfúziós vizsgálatok szerint minimális mennyiség jut át a magzati szövetekbe. Az exenatid terhességben való alkalmazásáról nincsenek adatok, de az injekciós adagolási mód miatt várhatóan nem lesz rá nagy igény. A biztonságos alkalmazásra vonatkozó adatok hiánya miatt az exenatid terhességben való adása ellenjavallt.
6. A meglitinidek az inzulinelválasztást fokozzák, úgynevezett étkezési vércukorszabályozók, azaz a korai inzulinválaszt állítják helyre. Az ide tartozó repaglinid és nateglinid transpacentaris transzportjára vonatkozóan megbízható adatok nem érhetők el, terhességben való alkalmazásukról nincsenek kontrollos tanulmányok. A biztonságos alkalmazásra vonatkozó adatok hiánya miatt a meglitinidek terhességben való adása ellenjavallt.
Az inzulin nagy molekulasúlya (5808 D) miatt alig jut át a placentán; perfúziós vizsgálatokkal igazolták, hogy az anyai artéria inzulintartalmának mindössze 1–5%-a jut be a magzati keringésbe. Azt is kimutatták, hogy az átjutott mennyiség egyenesen arányos az inzulinellenes antitestek mennyiségével, így a humán inzulinok alkalmazása óta minimálisra csökkent a magzati hyperinsulinaemia és ezzel a macrosomia kialakulásának veszélye. Emellett az inzulin alkalmazása mellett érhető el a leggyorsabban tartós és jó anyagcserekontroll, így a 2-es típusú vagy gestatiós diabetesszel szövődött terhesség esetén mind a mai napig a humán inzulin jelenti az egyetlen bizonyítottan biztonságos és hatékony antihyperglykaemiás kezelési módot.
Összefoglalásként elmondható, hogy bár az új kutatási eredmények és az egyre növekvő számú klinikai tapasztalat az orális antidiabetikumok terhességben való biztonságos alkalmazását látszanak bizonyítani, további nagy esetszámú, véletlen besorolásos, kontrollos tanulmányokat kell végezni ahhoz, hogy a biztonságosság és hatékonyság kérdésében egyértelműen állást lehessen foglalni. Addig is a hazai klinikai gyakorlatban – az Országos Gyógyszerészeti Intézet előiratával és a Magyar Diabetes Társaság ajánlásával összhangban – 2-es típusú vagy gestatiós diabetesszel szövődött terhesség esetén antihyperglykaemiás terápiaként humán inzulin a választandó szer, és valamennyi orális antidiabetikum adása ellenjavallt.
Javasolt irodalom
Coustan DR. Pharmacological management of gestational diabetes. Diabetes Care. 2007;30:S206–S208.
de Veciana M, Trail PA, Lau TK, et al. A comparison of oral acarbose and insulin in women with gestational diabetes. Obstet Gynecol. 2002;99(Suppl):5S.
Hiles RA, Bawdon RE, Petrella EM. Ex vivo human placental transfer of the peptides pramlintide and exenatide. Hum Exp Toxicol. 2003;22:623–628.
Holt RI, Clarke P, Parry EC, Coleman MA. The effectiveness of glibenclamide in women with gestational diabetes. Diabetes Obes Metab. 2008;10:906–911.
Klieger C, Pollex E, Kazmin A, Koren G. Hypoglycemics: pharmacokinetic considerations during pregnancy. Ther Drug Monit. 2009;31:533–541.
Moore LE, Clokey D, Rappaport VJ, Curet LB. Metformin compared with glyburide in gestational diabetes: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2010;115:55–59.
National Institute for Health and Clinical Excellence. Diabetes in pregnancy: Management of diabetes and its complications from pre-conception to the postnatal period. London, United Kingdom: NICE; 2008.
Rowan J, Hague W, Gao W, et al. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2003–2015.
