hirdetés
2017. március. 24., péntek - Gábor, Karina.

A katekolamin-metabolizmus mitokondriális DNS-deléciókat okoz és a mellékvese súlyos degenerációjához vezet

Az mtDNS-deléciók akkumulációja és a következményes mitokondriális diszfunkció a mellékvese öregedését jelző tényezőnek tekinthető. A mitokondriumok működésének hanyatlása következtében megfogyatkoznak az adrenális sejtek, és helyüket rostos kötőszövet foglalja el. Ez pedig szerepet játszik a mellékvese hormonszekréciójának életkorral összefüggő hanyatlásában.

A mellékvesék az extraneuronális katekolaminok fontos forrásai, illetve a gonádokon kívül a szteroidhormonok bioszintéziséért elsődlegesen felelős endokrin szervek. Makroszkópos megjelenésük alapján a mellékvesék szerkezetében egy kéregállományt (adrenális cortexet) (AC) és egy velőállományt (adrenális medullára (AM)) különítünk el. Emberekben a AC a mellékvese össztömegének akár 90%-át is kiteheti. A kéregállományon belül három réteg található: 1) a zona glomerulosa, mely a mineralokortikoidokat termeli; 2) a zona fasciculata, mely a glükokortikoidok termeléséért felelős; és 3) a zona reticularis, ahol az androgén prekurzor hormonok szabadulnak fel, többek között a dehidro-epiandroszteron és annak szulfát származéka (DHEA[S]). A mellékvese velőállományában lévő kromaffin sejtekből epinefrin és norepinefrin kerül a keringésbe.

Különféle fajok esetében bizonyítást nyert, hogy a mellékvesék hormon szekréciója az életkorral együtt változik, különösen igaz ez a DHEA-ra és a norepinefrinre. Ebből azonban nehéz klinikai következtetéseket levonni, annak a ténynek az ismeretében, hogy a hormon  hatások a hormon metabolizmus, a bioszintézis, a szekréció, az abszorpció, a turnover és clearance együtteséből ered. Emberekben a mellékvesekéreg  az életkor előrehaladtával funkcionális és strukturális változásokon megy át, ami különösen a szöveti zónák tipikus megoszlását érinti. Ezzel szemben kevesebbet tudunk arról, milyen életkori változások következnek be az AM területén, ami a katekolam szintézisért felel.  Molekuláris szinten ugyanakkor kimutatták, hogy rágcsálók esetében a katekolaminerg enzimek szintje az életkor előrehaladtával megemelkedik.

Érdekes az a nemrégiben tett megfigyelés is, miszerint a katekolamin metabolizmusa szerepet látszik a mitokondriális DNS-t (mtDNS) érintő deléciók akkumulációjában a dopaminerg neuronok területén. E folyamat valószínűleg közrehat a substantia nigrát alkotó neuronok degenerációjában, ami az öregedés során, illetve Parkinson-betegségben egyaránt kimutatható. A mtDNS 22 transzfer DNS-t, 2 riboszomális RNS-t és a légzési lánc 13 esszenciális alegységét kódolja, ennél fogva a mtDNS deléciói a kritikus küszöbszintet elérve mitokondriális légzési diszfunkciót eredményeznek, mely kritikus helyzetet teremt a sejtek számára.

A szerzők váratlan megfigyelése volt, hogy kísérleti állatok esetében az életkor előrehaladtával a mellékvesékben még magasabb a mtDNS-deléciók szintje, mint a substantia nigrában. Ennek fényében ésszerűnek tűnik a feltételezés, hogy e jelenség összefüggésben állhat az AM-ben található kromaffin sejtekben folyó katekolamin-metabolizmussal. Az epinefrin és a norepinefrin szintézise valóban egy közös prekurzorból, a dopaminból történik, és igazolható, hogy a dopamin anyagcseréje – és ezen belül is különösképpen degradációjuk monoamino-oxidáz (MAO) útján – károsan hat a mtDNS integritására. Valószínűleg erre vezethető vissza a deléciók számának megszaporodása a dopaminerg sejtekben.

A most összefoglalt vizsgálatban arra keresték a választ, hogy állatkísérletekben a mtDNS-deléciók felszaporodása valóban összefüggésben áll-e az AM-ben folyó katekolamin-metabolizmussal, ennekvalóban funkcionális következményei lehetnek , illetve ezek a megfigyelések mennyiben vonatkoztathatók a humán mellékvesékre.

 

Anyag és módszerek

A szerzők rágcsálók és emberek mellékveséjének velőállományából és kéregállományából származó mintákban elemezték a mtDNS-deléciók mennyiségét, a mtDNS kópiaszámát, a mitokondriális és celluláris integritást, valamint a szövetekben az idősödéssel együtt járó változásokat, mint amilyen például a fibrózis.

 

Eredmények

A szerzők egereken és embereken tett megfigyelései szerint a mellékvese velőállományában megdöbbentően nagy mennyiségben akkumulálódnak a mtDNS deléciói az életkor előrehaladtával, ami a mellékvese velőállományában mitokondriális diszfunkciót eredményez. Ugyanakkor hasonló folyamatok mennek végbe a mellékvese kéregállományában is, melyhez programozott sejthalál (apoptózis) és – ami még ennél is fontosabb – súlyos fokú gyulladás és jelentős mértékű fibrózis társul. Ezen túlmenően, idős korra ezzel egyidejűleg drámai mértékben megfogyatkozik a medulláris és kortikális sejtek száma.

 

Következtetések

A vizsgálat eredményei azt jelzik, hogy az ártalmas küszöbszintet elérve a mtDNS-deléciók akkumulációja és a következményes mitokondriális diszfunkció a mellékvese öregedését jelző tényezőnek tekinthető kísérleti állatoknál és embereknél egyaránt. Felmerül továbbá az is, hogy az a korábban nyilvánosságra hozott megfigyelés, mely szerint az öregedő kísérleti állatok és emberek mellékveséjében felszaporodik a kötőszövet, talán azzal magyarázható, hogy a mitokondriumok működésének hanyatlása következtében megfogyatkoznak az adrenális sejtek, és helyüket rostos kötőszövet (fibrózis) foglalja el. Ez pedig szerepet játszik a mellékvese hormonszekréciójának életkorral összefüggő hanyatlásában. A szerzők végül megjegyzik, hogy adataik további megerősítéssel szolgálnak arra a hipotézisre, mely szerint a katekolaminok metabolizmusa – valószínűleg a MAO útján történő lebontás révén – károsan befolyásolja a mtDNS integritását, a mitokondrium működését és a sejtek túlélését a substantia nigra területén és a mellékvese velőállományában egyaránt, ami a locus coeruleus és más katekolaminerg agyi régiók érintettségére utal.

 

Forrás: Neuhaus JFG, et al. Catecholamine metabolism induces mitochondrial DNA deletions and leads to severe adrenal segeneration during aging. Neuroendocrinology 2017;104:72–84.

 

Dr. Simonfalvi Ildikó
a szerző cikkei

(forrás: MedicalOnline)

cimkék

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 

A háziorvostan rovat szerkesztői

Háziorvos rovat szerkesztői

Aktuális rovatszerkesztő


 

 

Vásárhelyi Barna 

Semmelweis Egyetem Laboratóriumi Medicina Intézet

Szakmai életrajz

Megtiszteltetés számomra, hogy orvosi jövőkutatóként megoszthatom Önökkel az automatizálás egészségügyre gyakorolt hatásaival kapcsolatos kutatásom eredményeit.

A túlsúlyos szülők normálisnak tartják szintén súlyproblémákkal küzdő gyermekeiket, ám az már érdekesebb, hogy kimutathatóan alulbecsülik gyermekük súlyát.