A katekolamin-metabolizmus mitokondriális DNS-deléciókat okoz és a mellékvese súlyos degenerációjához vezet

A mellékvesék az extraneuronális katekolaminok fontos forrásai, illetve a gonádokon kívül a szteroidhormonok bioszintéziséért elsődlegesen felelős endokrin szervek. Makroszkópos megjelenésük alapján a mellékvesék szerkezetében egy kéregállományt (adrenális cortexet) (AC) és egy velőállományt (adrenális medullára (AM)) különítünk el. Emberekben a AC a mellékvese össztömegének akár 90%-át is kiteheti. A kéregállományon belül három réteg található: 1) a zona glomerulosa, mely a mineralokortikoidokat termeli; 2) a zona fasciculata, mely a glükokortikoidok termeléséért felelős; és 3) a zona reticularis, ahol az androgén prekurzor hormonok szabadulnak fel, többek között a dehidro-epiandroszteron és annak szulfát származéka (DHEA[S]). A mellékvese velőállományában lévő kromaffin sejtekből epinefrin és norepinefrin kerül a keringésbe.

Különféle fajok esetében bizonyítást nyert, hogy a mellékvesék hormon szekréciója az életkorral együtt változik, különösen igaz ez a DHEA-ra és a norepinefrinre. Ebből azonban nehéz klinikai következtetéseket levonni, annak a ténynek az ismeretében, hogy a hormon  hatások a hormon metabolizmus, a bioszintézis, a szekréció, az abszorpció, a turnover és clearance együtteséből ered. Emberekben a mellékvesekéreg  az életkor előrehaladtával funkcionális és strukturális változásokon megy át, ami különösen a szöveti zónák tipikus megoszlását érinti. Ezzel szemben kevesebbet tudunk arról, milyen életkori változások következnek be az AM területén, ami a katekolam szintézisért felel.  Molekuláris szinten ugyanakkor kimutatták, hogy rágcsálók esetében a katekolaminerg enzimek szintje az életkor előrehaladtával megemelkedik.

Érdekes az a nemrégiben tett megfigyelés is, miszerint a katekolamin metabolizmusa szerepet látszik a mitokondriális DNS-t (mtDNS) érintő deléciók akkumulációjában a dopaminerg neuronok területén. E folyamat valószínűleg közrehat a substantia nigrát alkotó neuronok degenerációjában, ami az öregedés során, illetve Parkinson-betegségben egyaránt kimutatható. A mtDNS 22 transzfer DNS-t, 2 riboszomális RNS-t és a légzési lánc 13 esszenciális alegységét kódolja, ennél fogva a mtDNS deléciói a kritikus küszöbszintet elérve mitokondriális légzési diszfunkciót eredményeznek, mely kritikus helyzetet teremt a sejtek számára.

A szerzők váratlan megfigyelése volt, hogy kísérleti állatok esetében az életkor előrehaladtával a mellékvesékben még magasabb a mtDNS-deléciók szintje, mint a substantia nigrában. Ennek fényében ésszerűnek tűnik a feltételezés, hogy e jelenség összefüggésben állhat az AM-ben található kromaffin sejtekben folyó katekolamin-metabolizmussal. Az epinefrin és a norepinefrin szintézise valóban egy közös prekurzorból, a dopaminból történik, és igazolható, hogy a dopamin anyagcseréje – és ezen belül is különösképpen degradációjuk monoamino-oxidáz (MAO) útján – károsan hat a mtDNS integritására. Valószínűleg erre vezethető vissza a deléciók számának megszaporodása a dopaminerg sejtekben.

A most összefoglalt vizsgálatban arra keresték a választ, hogy állatkísérletekben a mtDNS-deléciók felszaporodása valóban összefüggésben áll-e az AM-ben folyó katekolamin-metabolizmussal, ennekvalóban funkcionális következményei lehetnek , illetve ezek a megfigyelések mennyiben vonatkoztathatók a humán mellékvesékre.

Anyag és módszerek

A szerzők rágcsálók és emberek mellékveséjének velőállományából és kéregállományából származó mintákban elemezték a mtDNS-deléciók mennyiségét, a mtDNS kópiaszámát, a mitokondriális és celluláris integritást, valamint a szövetekben az idősödéssel együtt járó változásokat, mint amilyen például a fibrózis.

Eredmények

A szerzők egereken és embereken tett megfigyelései szerint a mellékvese velőállományában megdöbbentően nagy mennyiségben akkumulálódnak a mtDNS deléciói az életkor előrehaladtával, ami a mellékvese velőállományában mitokondriális diszfunkciót eredményez. Ugyanakkor hasonló folyamatok mennek végbe a mellékvese kéregállományában is, melyhez programozott sejthalál (apoptózis) és – ami még ennél is fontosabb – súlyos fokú gyulladás és jelentős mértékű fibrózis társul. Ezen túlmenően, idős korra ezzel egyidejűleg drámai mértékben megfogyatkozik a medulláris és kortikális sejtek száma.

Következtetések

A vizsgálat eredményei azt jelzik, hogy az ártalmas küszöbszintet elérve a mtDNS-deléciók akkumulációja és a következményes mitokondriális diszfunkció a mellékvese öregedését jelző tényezőnek tekinthető kísérleti állatoknál és embereknél egyaránt. Felmerül továbbá az is, hogy az a korábban nyilvánosságra hozott megfigyelés, mely szerint az öregedő kísérleti állatok és emberek mellékveséjében felszaporodik a kötőszövet, talán azzal magyarázható, hogy a mitokondriumok működésének hanyatlása következtében megfogyatkoznak az adrenális sejtek, és helyüket rostos kötőszövet (fibrózis) foglalja el. Ez pedig szerepet játszik a mellékvese hormonszekréciójának életkorral összefüggő hanyatlásában. A szerzők végül megjegyzik, hogy adataik további megerősítéssel szolgálnak arra a hipotézisre, mely szerint a katekolaminok metabolizmusa – valószínűleg a MAO útján történő lebontás révén – károsan befolyásolja a mtDNS integritását, a mitokondrium működését és a sejtek túlélését a substantia nigra területén és a mellékvese velőállományában egyaránt, ami a locus coeruleus és más katekolaminerg agyi régiók érintettségére utal.

Forrás: Neuhaus JFG, et al. Catecholamine metabolism induces mitochondrial DNA deletions and leads to severe adrenal segeneration during aging. Neuroendocrinology 2017;104:72–84.