hirdetés
2017. december. 18., hétfő - Auguszta.

A dohányzással összefüggő tüdőrák kialakulása megelőzhető a béta-adrenerg receptor által mediált inzulinszerű növekedési faktor-receptor aktiválódásának gátlásával

A tüdőrák kemoprevenciója területén megfelelő stratégiaként kínálkozik olyan új célpontok azonosítása, melyek szerepet játszanak a dohányzás által mediált tüdőrákok kialakulásában.

A tüdőrák a rosszindulatú daganatokkal összefüggő halálozás vezető oka világszerte, így a bemutatott vizsgálat helyszínéül szolgáló Koreában is. A molekuláris célpontokat megcélzó tumorellenes szerek kifejlesztése nyomán a korábbinál jobb terápiás válaszok érhetők el a tüdőrák egyes formáiban, például a nem-kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC, non-small cell lung cancer) azon típusaiban, melyekben az epidermális növekedésifaktor-receptor (EGFR, epidermal growth factor receptor) mutációi mutathatók ki. Mindazonáltal a gyógyszerrezisztencia csökkenti a célzott tumorellenes szerek hatásosságát, és a tüdőrák 5 éves túlélése továbbra sem éri el a 20%-ot. Mindezek ismeretében a tüdőrák előfordulásának kontrollálására hatékony stratégia lehet a kemoprevenció, azaz a karcinogén folyamat lassítása vagy visszájára fordítása erre alkalmas szerek segítségével.

A tüdőrák kialakulása egy több lépcsőből és több útvonalból álló többgócú folyamat, ezért a kemoprevencióban használt szereknek olyanoknak kell lenniük, melyek várhatóan a karcinogenezis minden lépcsőfokát kontrollálják annak érdekében, hogy az egészséges sejteket megvédjék a karcinogén hatás által mediált genetikai és epigenetikai változásoktól, és gátolják a malignus sejtek klonális expanzióját, proliferációját, invázióját és áttétképzését. Számos klinikai vizsgálat tárgyát képezte már eddig is a tüdőrák kemoprevenciójának hatásossága, melynek során többféle természetes és szintetikus szert teszteltek, többek között az aszpirint, a béta-karotint, az E-vitamint és a szelént. A tüdőrákkal összefüggésben eddig végzett kemoprevenciós próbálkozások azonban negatívnak bizonyultak, sőt némi káros hatásokat is jeleztek. Jelenleg egyetlen olyan szer sem ismeretes, mely igazoltan hatásos lenne a tüdő rosszindulatú daganatainak megelőzésében. Mindezek fényében újszerű stratégiák kidolgozása szükségesek a tüdőrák megelőzésére és a folyamat megfékezéséenk kontrollálása céljából.

A dohányzás tehető felelőssé a NSCLC eseteinek többségéért. A megfelelő kemoprevenciós célpontok azonosításához alaposabb ismereteket kell szereznünk a dohányzás okozta karcinogenezisben szerepet játszó szignálváltozásokról. Az epidermális növekedésifaktor-receptor (EGFR) egy logikus célpontként kínálkozik, ám az EGFR gén mutációi elsősorban olyan tüdőrákos betegek szervezetében mutathatók ki, akik sohasem dohányoztak életükben. A dohányzással összefüggő tüdőrák eseteinek jelentős részében igazolható a KRAS gén mutációja, ennek terápiás célpontként való alkalmazását azonban gátolja, hogy az anti-Ras inhibitorok kifejlesztésére tett próbálkozások eddig kudarcot vallottak. A tüdőrák kemoprevenciója területén ezért megfelelő stratégiaként kínálkozik olyan új célpontok azonosítása, melyek szerepet játszanak a dohányzás által mediált tüdőrákok kialakulásában.

A bemutatott tanulmány szerzői a dohányspecifikus nitrózamin-4-(metil-nitrózamino)-1-(3-piridil)-1-butanon (NNK) által indukált tüdőrák létrejöttének mechanizmusait elemezték. Azt figyelték meg, hogy a NNK által serkentett inzulinszerű növekedésifaktor-receptor-1 (IGF-1R, insulin-like growth factor 1 receptor) béta-adrenerg receptor (béta-AR) útján megvalósuló foszforilációja fokozza az IGF2 transzkripcióját. A béta-AR-antagonista kezelés gátolta a NNK-indukált IGF-1R-foszforilációt, melynek kapcsán jelentős gátlás alá került a tüdő epitálsejtjeinek NNK által stimulált transzformációja, illetve kísérleti állatoknál a tüdőt érintő tumorigenezis. Ezek az eredmények felvetik, hogy az IGF-1R aktiválódásának béta-AR-blokáddal történő gátlása hatásos lehet a dohányzással összefüggő tüdőrák prevenciójában.

 

Anyag és módszer

A kísérleteket humán bronchusból származó epitél- (HBE, human bronchial epithelial) sejteken végezték, melyhez 5 ng/ml rekombináns epidermális növekedési faktort (EGF, epidermal growth factor) és 50 mikrog/l marha-hipofízis kivonatot adtak, majd sejttenyésztésre került sor. Később a sejteket NNK-val (10 mikroM) vagy béta-AR-agonistával (10 mikroM) stimulálták. A génexpresszió mérését reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR, reverse transcription-polymerase chain reaction) egy már korábban leírtak módon végezték el.

A foszforilált IGF-1R- vagy PCNA-expresszió kimutatására immunfluoreszcencia-vizsgálatokat és immunhisztokémiai analíziseket végeztek.

 

Eredmények

A NNK-val történt kezelés idő- és dózisfüggő módon serkentette az IGF-1R jelátviteli utat, mely a béta-AR és a jelút további elemeinek (pl. a béta-AR Gβγ alegysége vagy a foszfolipáz C [PLC, phospholipase C]) farmakológiai és genomikai blokádjával gátolható volt. A béta-AR-agonisták következetes módon fokozták az IGF-1R foszforilációját. Az IGF2-transzkripció béta-AR és STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) általi serkentése, illetve a NF-kappaB (nuclear factor-kappa B) korrelációt mutatott a NNK-indukált IGF-1R-aktivációval. Végül, a béta-AR-antagonista adásával végzett kezelés csökkentette a transzformált fenotípusok előfordulását a tüdő epitélsejtjeiben, illetve gátolta a tumorképződést kísérleti egereknél.

 

Következtetések

A jelen vizsgálat azt igazolta, hogy a NNK a Gβγ-PLC béta-AR-mediált aktiválódása és az IGF2-transzkripció serkentése révén aktiválja az IGF-1R-et. A béta-AR blokádja jelentősen csökkentette a transzformált fenotípusok előfordulását a tüdő epitélsejtjeiben, illetve kísérleti egereknél gátolta az NNK-indukált tüdőtumor kialakulását. A fenti eredmények arra utalnak, hogy a béta-AR blokádja hatásos lehet a dohányzással összefüggő tüdőrák prevenciójában. További kutatások szükségesek a béta-AR-blokád dohányzással összefüggő tüdőrák kemoprevenciójában mutatott hatásosságának felmérése preklinikai és klinikai körülmények között.

 

Forrás: Min HY, et al. Smoking-associated lung cancer prevention by blockade of the beta-adrenergic receptor-mediated insulin-like growth factor receptor activation. Oncotarget. 2016;7:70936−70947.

Dr. Simonfalvi Ildikó
a szerző cikkei

(forrás: MedicalOnline)

cimkék

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 

A háziorvostan rovat szerkesztői

Háziorvos rovat szerkesztői

Aktuális rovatszerkesztő


 

 

 

Dr. Patócs Attila

egyetemi docens

Semmelweis Egyetem Laboratóriumi Medicina Intézet

Szakmai önléletrajz

Ez egy nagyon bonyolult dolog, olyan bonyolult, hogy még mi, orvosok sem teljesen értjük, maximum sejtjük, vagy szeretnénk sejteni.

Egy friss statisztika szerint a 2017-es év első felében több adat került illetéktelen kezekbe, mint tavaly az egész esztendő alatt. Ez összességében tavaly 1,9 milliárd elveszett személyes adat volt – és már csak alig félév van a GDPR hatálybalépéséig.