Rózsák tövisek nélkül – az új orális antikoagulánsokról
Az elmúlt időszakban számos véleményt olvashattunk ezeken a hasábokon az új orális, illetve az évtizedek óta alkalmazott K-vitamin antagonista antikoagulánsokról. Egy új hatóanyagokat tartalmazó gyógyszercsoport esetén természetes folyamat, hogy a régi, évtizedeken át bejáratott és megszokott terápiás lehetőségek között ki kell vívnia helyét alkalmazásuk lehetséges területein. Ebben nagy segítségünkre lehetnek az új készítményekkel végzett különböző kontrollált, randomizált vizsgálatok, illetve az olyan meta-analízisek, amelyekben a régi és az új terápia előnyeit-hátrányait vizsgálják a kemény végpontok vonatkozásában. Az új orális antikoagulánsok alkalmazásának helyét egyértelműen meghatározta az ESC 2012-es pitvarfibrillációs ajánlása. A pontosabb eligazodásban pedig nagy segítségünkre lehet a minap a Lancet-ben megjelent legfrissebb meta-analízis is, amelynek megállapításai során olyan rózsát kapunk a kezünkbe, amely nagy valószínűséggel nem fogja felsérteni bőrünket.
| Szerkesztőségi közlemény |
|
Pár nappal ezelőtt az új orális antikoagulánsok alkalmazásáról írt cikket dr. Sas Géza professzor, mellyel kapcsolatban több, a szerkesztőségünkkel kapcsolatban álló kardiológus ellenvéleményt fogalmazott meg. A korrekt tájékoztatás érdekében, a szakmai kétségek miatt arra kértük jelen cikk szerzőjét, hogy foglalja össze az új készítményekkel végzett különböző kontrollált, randomizált vizsgálatok, illetve az olyan meta-analízisek következtetéseit, amelyekben a régi és az új terápia előnyeit-hátrányait vizsgálták. Kérjük, amennyiben az új orális antikoagulánsok alkamazásával kapcsolatban kérdésük, véleményük van, írják meg nekünk ( This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it. .) |
Jól ismert, hogy a pitvarfibrilláció a leggyakoribb aritmia, amely fokozza az embóliás eredetű stroke kockázatát, illetve a sinus ritmussal élőkhöz képest fokozza a mortalitást is. Több évtizedig a K-vitamin antagonisták (KVA) játszották a vezető szerepet az artériás és a vénás tromboembóliák megelőzésében. A KVA-k amellett, hogy hatásos védelmet biztosítanak a tromboembóliás szövődményekkel szemben, számos hátránnyal is rendelkeznek. Ezek közé tartozik, hogy igen szűk a terápiás tartományuk, gyakori ellenőrzést igényelnek, amely magában foglalja a dózis sűrű változtatását is. A KVA alkalmazásának másik problémája a warfarin hatásának lassú kialakulása (az acenocoumarol antikoaguláns hatása gyorsabban jön létre), illetve az, hogy a hatásos adagok betegen belüli nagyfokú változatosságot mutatnak, amelynek fő oka a táplálék K-vitamin tartalma, de hatással van erre a májfunkció, az alkoholfogyasztás és más gyógyszerek együttes alkalmazása is. Mindezek miatt nem egyértelmű a dózis-hatás-összefüggés KVA-terápia alatt, továbbá az antikoaguláns kezelés során a beteg INR értéke akár a kezelés idejének 40-50 %-ban is a terápiás tartományon kívül eshet. Ennek veszélye egyrészt a klinikai események (stroke) megelőzésének elmaradása, másrészt a túladagolással összefüggő vérzéses (haemorrhagiás stroke) szövődmények (1, 2) kockázatának növekedése. Mindezek mellett nem kevésbé fontos, hogy PF-ban az indokolt KVA-terápia sok esetben elmarad az adagolási nehézségek és a mellékhatásoktól való félelem miatt. Samsa és mtsai vizsgálatai szerint (3) a PF-betegek csak mintegy 35 %-a kapta meg az egyébként indikált KVA-terápiát.
2013. decemberben jelent meg a Lancet-ben egy nagy meta-analízis az új orális antikoagulánsok hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatban (4), a warfarinnal összehasonlítva. A meta-analízisben 71.683 olyan beteg adatait használták fel, akik részt vettek a RE-LY, a ROCKET AF, az ARISTOTELE és az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatokban. E vizsgálatokban pitvarfibrilláló betegek vettek részt, és új orális antikoagulánsokat vagy warfarint kaptak. A vizsgálatok főbb végpontjai a stroke és a szisztémás embóliás események, az iszkémiás stroke, a vérzéses stroke, az összhalálozás, a szívizom-infarktus, a major vérzések, az intrakraniális és a gasztrointesztinális vérzések voltak. A meta-analízis során alcsoport-elemzéseket is végeztek, amelyben azt értékelték, hogy az egyes klinikai vizsgálatokban a betegek jellemzői közötti különbségek hatással lehettek-e a különböző végpontokra. A dabigatran és az edoxaban esetében két-két dózissal végezték a vizsgálatokat, azonban a meta-analízisbe a magasabb dózissal kezelt betegeket vették be (a dabigatran esetében 2x150 mg, míg az edoxabannál napi 1x60 mg), de mindezek mellett a kisebb dózisok felhasználásával is elvégeztek egy alcsoport-analízist.
A meta-analízisbe bevont vizsgálatokban 42.411 beteg szedett új orális antikoagulánsokat, míg 29.272 warfarint kapott. A betegek átlagos életkora, a férfi-nő-arány hasonlónak bizonyult. Ezzel szemben a betegek stroke-kockázata (CHADS2) szignifikánsan különbözött az egyes vizsgálatokban, mivel a legmagasabb (3,46) a ROCKET AF vizsgálatban volt, ahol a betegek 44%-a 75 évnél idősebb, 55%-a előzetesen stroke/TIA-n esett át, míg 63%-uk szívelégtelenségben szenvedett. Emellett a betegek 90%-a hipertóniás volt, míg 40%-a cukorbetegségben szenvedett.
A meta-analízisben vizsgált tanulmányokban a követési idő 1,8-2,8 évig terjedt, és a betegek INR-értéke a vizsgált időszak átlagosan 58-68%-ban volt terápiás tartományban. Az elemzésbe a nagy dózisú csoportok adatait bevonva azt találták, hogy - a warfarinhoz képest - az új antikoagulánsok szignifikánsan (p<0,0001), 19%-kal csökkentették a stroke és a szisztémás embolizáció összevont végpontját. E kedvező eredmények hátterében lényegében a haemorrhagiás stroke gyakoriságának 51%-os csökkenése állt (p<0,0001). Mindezek mellett kiemelendő, hogy az új antikoagulánsok szignifikánsan (p=0,0003), 10%-kal csökkentették az összmortalitást is. Az iszkémiás stroke és a szívizom-infarktus gyakoriságát a warfarinhoz hasonlóan csökkentették. A major vérzéseket megnézve azt az eredményt kapták, hogy a nagyobb adagokat tartalmazó új orális antikoagulánsok - a warfarinhoz képest - nem fokozták a major vérzések kockázatát, sőt (nem szignifikánsan) 14%-kal csökkentették azt. Az új antikoagulánsok esetében az intrakraniális vérzések (haemorrhagiás stroke, subdurális, epidurális és subarachniodeális vérzés) kockázatának csökkenése is jelentősnek bizonyult (-52%, p<0,0001). Ezzel szemben az új antikoagulánsok esetében fokozott volt a gasztrointesztinális vérzések kockázata.
Az új antikoagulánsok esetében a stroke vagy a szisztémás embolizációval járó események kockázata a warfarinhoz képest mindegyik alcsoportban kedvezőbbnek bizonyult. A biztonságosságot elemezve azt találták, hogy a major vérzések szempontjából - egy kivétellel - mindegyik alcsoportban kedvezőbbnek bizonyultak az új antikoagulánsok.
Az alacsonyabb dózisokat tartalmazó analízisben azt találták, hogy a stroke-ot és a szisztémás embolizációs eseményeket tartalmazó összevont végpont nem különbözött a warfarinhoz képest. A stroke típusai szerinti differenciálás alapján az iszkémiás stroke gyakoribb volt, mint a warfarint szedőkben, ezzel együtt ugyanakkor a haemorrhagiás stroke gyakoriságának kifejezett csökkenése jelentkezett. Alacsonyabb adagban az új antikoagulánsok – a warfarinéhoz képest tapasztalt – összmortalitást csökkentő hatása nem veszett el. Ebben a csoportban a szívizom-infarktus gyakrabban jelentkezett a warfarinnal összehasonlítva. Az alacsonyabb dózissal együtt járt az intrakraniális vérzések szignifikáns csökkenése, a major vérzések esetében is kedvezőbbek (bár nem szignifikánsan) voltak a kisebb dózisú csoport eredményei.
Amennyiben a más hatásmechanizmusú dabigatrant kivették az elemzésből és a Xa faktor-gátlók adatait önállóan vizsgálták, akkor az eredmények az összevont végpont, illetve a major vérzések szempontjából megegyeztek a fő analízis eredményeivel. Amennyiben a kis és a nagyobb dózissal végzett vizsgálatokat is belevették az elemzésbe, azt találták, hogy kifejezettebben csökkent a stroke és a szisztémás embolizációval járó események összevont végpontjának a kockázata és ráadásul mindezt - a warfarinnal összehasonlítva -kevesebb vérzéssel járó esemény kísérte.
A meta-analízis eredményei igazolták, hogy az új antikoagulánsok biztonságossági szempontból is kedvezőek, mivel az antikoaguláns terápia egy gyakran fatális szövődménye, az intrakraniális vérzések gyakorisága mintegy felével csökkent a warfarinhoz képest. Ehhez képest az iszkémiás stroke prevenciója szempontjából hatásuk megegyezett a warfarinéval, míg a placebóhoz képest mintegy kétharmad arányban csökkentik ennek kockázatát. Összegségében megállapították, hogy biztonságossági szempontból kedvezőek az új orális antikoagulánsok, bár a gasztrointesztinális vérzés kockázatát növelik. Kiemelkedő eredményük viszont, hogy a warfarinhoz képest csökkentik az antikoagulált betegek összmortalitását.
A hazánkban elérhető új antikoagulánsok (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) gyorsan felszívódnak a béltraktusból. Kiválasztásukban a dabigatran esetében a vese játssza a fő szerepet, míg a rivaroxaban esetében a vese mintegy 33%-ban, addig az apixaban esetében 27%-ban vesz részt az eliminációban. Pitvarfibrilláló betegek stroke-prevenciójában a dabigatrant és az apixabant naponta kétszer, míg a rivaroxabant naponta egyszer kell adagolni. Vénás tromboembóliák akut és tartós kezelésében jelenleg csak a rivaroxaban indikált, az első három hétben naponta kétszer, majd azt követően naponta egyszer adagolva.
Gyakran felmerül a kérdés, hogy hogyan lehet semlegesíteni az új orális antikoagulánsok hatását kritikus helyzetekben. Kis fokú vérzés esetén megfontolandó a terápia felfüggesztése, vagy a következő adag beadásának a késleltetése (5). Mérsékelt-súlyos vérzés során tünetorientált, szupportív terápiára van szükség, aktív szén is adható, amennyiben a gyógyszerbevétel ideje óta nem telt el sok idő. Nagyon súlyos vérzés során aktivált rekombináns VII faktor (rFVIIa) vagy prothrombin komplex koncentrátum adása jön szóba, és dabigatran esetében a hemodialízis is segíthet. Vérzés során elsődleges a vérzésforrás felderítése és a vérzés megszüntetése. Az antikoaguláns hatás megítélésére ezen kívül rendelkezésre állnak bizonyos laboratóriumi tesztek. A dabigatran esetében az ecarin alvadási idő és a trombin-idő lehet hasznos, amelyek a trombingátlás mértékére utalnak, emellett az aktivált részleges tromboplasztin idő (aPTT) szintén használatos (különösképpen akut helyzetekben). A rivaroxaban a protrombin (PT) időt nyújtja meg, és az antikoaguláns hatás durva becslését teszi lehetővé. Az orális Xa faktor inhibitorok esetében az anti-Xa teszt hasznosabb lehet az antikoaguláns hatás becslésére.
Jelenleg csak a frakcionálatlan heparinok (protamin-szulfát) és a KVA-k (K-vitamin) rendelkeznek specifikus antidotummal. Az utóbbi esetben még az iv. adagolt K-vitamin is csak lassan semlegesíti az antikoaguláns hatást (hiszen új, K-vitamin-dependens alvadási faktorok szintézisére is szükség van), ezért súlyos vérzés esetén friss fagyasztott plazma vagy alvadási faktorkoncentrátum (protrombinkomplex-koncentrátum) formájában kell pótolni az alvadási faktorokat. Az új orális antikoagulánsok rövid fél-életideje vérzés vagy akut műtét esetén a KVA-kal ellentétben kifejezetten előnyös lehet. Jelenleg az új orális antikoagulánsok mindkét típusa esetében fejlesztik a specifikus antidotumokat. Az Xa-faktor ellenes szerek specifikus antidotumával jelenleg fázis II vizsgálatok pozitív eredményei állnak rendelkezésre.
Az antikoaguláns terápia során alapvető fontosságú a betegadherencia is. A FRACTAL Registry adatai szerint a KVA-kezelés elindítása után 30 hónappal a stroke-prevencióban részesülő pitvarfibrilláló betegek már csak harmada volt antikoaguláns terápián (6). A rossz adherencia fokozza a szövődmények kialakulásának kockázatát, illetve ezek mortalitását. Az új orális antikoagulánsok esetében is alapvető a kiváló betegadherencia, mivel e készítmények relatíve rövid fél-életideje miatt akár már egy adag kihagyása is csökkentheti az antikoaguláns terápia védő hatását. Jelentős előnyük ugyanakkor, hogy alkalmazásuk során nem szükséges a dózis titrálása, illetve a terápiás tartomány tartása a rendszeres vérvételekkel.
Az ESC 2012-es, a pitvarfibrilláció kezelésére kiadott legújabb ajánlásában (5) egyértelműen kijelölte az új orális antikoagulánsok helyét a pitvarfibrilláció kezelésében. Ezek szerint, amennyiben orális antikoaguláns kezelésre van szükség, akkor a KVA mellett egyenrangú terápiás lehetőségként jelölték meg ezeket (I. A ajánlási szint).
IRODALOM
- Matchar DB, Samsa GP, Cohen SJ, et al. Improving the quality of anticoagulation of patients with atrial fibrillation in managed care organizations: results of the managing anticoagulation services trial. Am J Med 2002;113:42–51.
- Lip GY, Edwards SJ. Stroke prevention with aspirin, warfarin and ximelagatran in patients with non-valvular atrial fibrillation: A systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2006;118:321-33.
- Samsa GP, Matchar DB, Goldstein LB, et al. Quality of anticoagulation management among patients with atrial fibrillation: results of a review of medical records from 2 communities. Arch Intern Med 2000;160:967-73.
- Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. The Lancet. 2013;doi:10.1016/S0140-6736(13)62343-0.
- Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al.; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012;33:2719-2747.
- Reynolds MR, Shah J, Essebag V, et al. Patterns and predictors of warfarin use in patients with new-onset atrial fibrillation from the FRACTAL Registry. Am J Cardiol 2006;97:538-543.
