A szelén és koenzim Q10 kezelés megakadályozza a telomer rövidülést, ami összefügghet a kardiovaszkuláris halálozás csökkenésével – egy randomizált klinikai vizsgálat részelemzése

1. Bevezetés

Az öregedés kezdeti mechanizmusai részben a reaktív oxigéngyökök fokozott termelődése vagy csökkent eliminációja révén mennek végbe, amely intracelluláris oxidatív stresszhez vezet. A szervezet antioxidáns védelmét többek között a szelenoproteinek és bizonyos vitaminok jelentik. A szelenoproteineket kódoló humán gének között szerepelnek a tioredoxin-reduktázok (TXNRD-k), valamint a plazmában a szelént (Se) hordozó szelenoprotein P fehérje génje.

A telomerek a kromoszómavégeket védő „sapkák”, amelyek a kromoszóma-stabilitás megőrzéséért felelősek. Az idő előrehaladtával bekövetkező telomer rövidülés kritikusan rövid telomereket eredményez, amely a szervezet öregedéséhez vezet. A sejtosztódás során bekövetkező telomer erózióhoz nagymértékben hozzájárul az oxidatív stressz és a gyulladás, amelyek egyúttal az atherosclerosisban is központi szerepet játszanak.

A koenzim Q10 (ubiquinon) elsődlegesen a mitochondrialis elektrontranszportlánc alkotóelemeként játszik szerepet az oxidatív stresszben. A Se és a koenzim Q10 közötti kapcsolatot mutatja, hogy a cytosolban lévő TXNRD1 szelenoprotein redukálja az ubiquinont az aktív antioxidáns ubiquinol formává, továbbá, hogy mind a koenzim Q10, mind a szelenoproteinek szintézise a funkcionális mevalonát útvonaltól függ.

Irodalmi adatok szerint a leukocyta telomerhosszúság (LTL) reprezentálja más sejtek, beleértve az érrendszer sejtjeinek telomerhosszát.

Jelen részelemzés célja a hosszú távú kombinált Se és koenzim Q10 pótlás LTL megőrzésre gyakorolt hatásának vizsgálata volt egy Se hiányos, öregedő populációban, különös hangsúllyal az LTL kardiovaszkuláris (CV) halálozásra gyakorolt potenciális hatására.

2. Módszerek

Jelen tanulmány egy 2003 és 2010 között Svédország dél-keleti részében végzett prospektív, randomizált, placebóval kontrollált, egycentrumos vizsgálat részelemzése. 69 év feletti alanyokat választottak ki vidéki településekről. Az aktív kezelés napi 2x100 µg Se tartalmú tabletták és 2x100 mg koenzim Q10 tartalmú kapszulák kombinációját jelentette. A kezelés 48 hónapig tartott. DNS analízis (LTL meghatározás kvantitatív valós idejű PCR-ral) céljából vérmintavétel történt a beválogatáskor és 42 hónappal később. 67 aktív kezelésben részesült és 51 placebóval kezelt alany mintáit elemezték. A CV halálozást a vizsgálat befejezése után 6 éven át követték. CV halálozásnak minősült a myocardialis infarktus, cerebrovascularis lesio, fatalis szívritmuszavar, szívelégtelenség vagy aorta aneurysma miatt történő elhalálozás.

3. Eredmények

3.1 Alapvető jellemzők

A teljes populáció átlagéletkora 77 év volt. A nők aránya 59%-ot tett ki. A beválogatáskor a klinikai jellemzők tekintetében nem volt különbség a randomizált csoportok között. A plazma Se koncentrációja a beválogatás idején alacsonyabb volt a szelenoproteinek megfelelő expressziójához szükséges szintnél, és nem mutatott különbséget a csoportok között. Kiinduláskor a Se és az LTL státusz között gyenge, de szignifikáns korreláció volt.

3.2 A kezelés hatásai a leukocyta telomerhosszúságra

Kiinduláskor az LTL értékekben nem volt szignifikáns különbség az aktív kezelésben részesülő és a placebo csoport között. Az egyéni LTL változásokat 42 hónap után a kiindulási értékekhez viszonyítva szignifikáns különbség mutatkozott az aktív kezelési csoportban a placebóhoz képest. Az eredményeket a variancia ismételt mérésével validálva is fennmaradt a különbség. A validálás második lépéseként egy többváltozós modellt alkalmazva, az adatokat nem, kor, dohányzási szokások, magas vérnyomás, diabetes, ischaemiás szívbetegség (ISZB), CRP szint, NYHA III. osztály és beválogatási LTL szint szerint rendezve szignifikánsan hosszabb LTL-t lehetett kimutatni az aktív kezelési csoportban. Nem szerint rendezve 42 hónap után az LTL változásban mutatkozó különbség a randomizált csoportok között nőknél és férfiaknál is statisztikailag szignifikáns volt. A nemeket összehasonlítva sem az aktív kezelési, sem a placebo csoportban nem mutatkozott különbség a telomer rövidülésben.

3.3 Az LTL változásának különbsége a kardiovaszkuláris halálozással összefüggésben

A 48 hónapos vizsgálat végétől a következő 6 év végéig 24 CV eredetű halálesetet regisztráltak; 12-t (18%) az aktív kezelési csoportban és 12-t (24%) a placebo csoportban. A beválogatáskor mért LTL érték nem különbözött a túlélők és a követési időszakban CV halálozást elszenvedettek között, a túlélőkben azonban 42 hónap után szignifikánsan magasabb volt. Ismételt méréses variancianalízissel a placebo csoportban az LTL szignifikánsan rövidebb volt a CV halálozást elszenvedetteknél a túlélőkhöz képest, az aktív kezelési csoportban pedig a szignifikancia szint a határon volt.

A Kaplan-Meiergörbe alapján a teljes populációban azok túlélése, akik a telomer rövidülés mértékének alsó kvartilisébe estek, szignifikánsan hosszabb volt, mint a felső 3 kvartilisbe esőknél.

4. Megbeszélés

A szerzők információi szerint ez az első populáció alapú elemzés, amely a Se és a koenzim Q10 kombinált kezelés LTL-re gyakorolt hosszú távú hatását vizsgálta. A telomerhosszra gyakorolt kedvező hatást mindkét nemnél megfigyelték, azonban ez nőknél valamivel erőteljesebb lehet, amit irodalmi adatok alapján magyarázhat a koenzim Q10 és aktív formájának, az ubiquinolnak kezdetben alacsonyabb szintje.

Az eredmények a telomerhosszúság és a CV halálozás közötti összefüggésre utalnak, és összhangban vannak olyan prospektív és megfigyeléses vizsgálatokkal, amelyekben összefüggést mutattak ki a telomerhosszúság és az ISZB között. Ezek alapján a telomer rövidülés és a fokozott CV kockázat között kapcsolat állhat fenn.

A Se/koenzim Q10 kezelés és az LTL között jelen vizsgálatban megfigyelt összefüggés többféle mechanizmus révén valósulhat meg. Egyes szelenoproteinek és a koenzim Q10 erős sejtszintű redox regulátorok és antioxidánsok, amelyek protektív hatást fejtenek ki fehérjékre és nukleinsavakra. A sejtmagban nagymértékben expresszálódó TXNRD1 és főképp a szelenoprotein H védelmet nyújtanak az oxidatív stresszel és a DNS károsodással szemben, valamint szerepet játszanak a gének stabilizálásában, a telomerhosszúság és funkció fenntartásában. A Se telomerhosszúságra gyakorolt kedvező hatását befolyásolhatja a DNS javításban, genomikai stabilitás fenntartásában szerepet játszó szirtuinek expressziója.

Bár statisztikailag szignifikáns különbségeket sikerült kimutatni, a korlátozott mintaméret miatt az eredmények leginkább hipotéziseket alapoznak meg, ezért azokat kellő óvatossággal kell kezelni.

5. Következtetések

A kombinált Se és koenzim Q10 pótlás megakadályozta a leukocyta telomer rövidülést alacsony Se szinttel élő idős embereknél, amely a gyulladáscsökkentő és antioxidáns mechanizmusok fontosságára utal az öregedés folyamatának lassításában. Bár e feltáró vizsgálat eredményei ok-okozati összefüggéseket nem mutatnak ki, a telomerhossz megőrzésével egyértelműen megfigyelhető a hosszabb túlélés, amely a telomerek preventív szerepére utal a CV halálozás csökkentésében.