Szemléletváltoztató adatok a lipidológia területén

Ez év március 24–27. között került megrendezésre az Amerikai Kardiológusok nagy tavaszi összejövetele New Orleansban. Örömmel írhatom le, hogy – jóllehet a Katrina fogának nyomai helyenként még láthatóak – a város központi részének varázsa ismét a régi. A helyi lakosok arcán is már fel-feltűnik egy kis mosoly és remélhetőleg egy pár év alatt mindenütt helyreáll a rend.

A számos területet átfogó kongresszus mindig egyik kiemelt témája az atherosclerosis témaköre, és ezen belül is a lipidológia. Mind a diagnosztika, mind a terápia területén az ACC-n és az AHA-n számolnak be a legperdöntőbb vizsgálatok új eredményeiről, és ez így történt most is.

  Nem minden arany, ami HDL!
  Az antilipidémiás terápia egyik legtöbb várakozást mutató területe a CETP enzim gátlása révén létrehozható HDL-koleszterin-szint emelés. A „pilot” vizsgálatok eredményei szerint a koronáriaplakkok jelentős megfogyatkozása volt elérhető a leginkább kipróbált CETP-gátlóval, a torcetrapibbal. Nagy megdöbbenést keltett múlt év decemberében az a hír, hogy az elkezdett mortalitásvizsgálatot (ILLUMINATE) le kellett állítani a gyógyszerágon lévő közel 60%- osan nagyobb időleges kardiovaszkuláris mortalitás arány miatt. Az okok még korántsem tisztázódtak, de jelentős kiegészítést hozott a most közölt ILLUSTRATE tanulmány, amely intrakoronáriás UH-val (IVUS) vizsgálta az atorvastatin- monoterápia és az atorvastatinhoz adott torcetrapib hatását kétéves távlatban. A torcetrapibkezelés valamelyest jobban csökkentette az atheromaprogressziót, de ez nem érte el a szignifikancia határát, ugyanakkor regresszió nem volt megfigyelhető. Hasonló végeredményt hozott az azonos kezelési menet hiperlipidémiásokban a karotisz IMT-mérésekkel (RADIANCE 1–2 vizsgálat). Mindez sok érdekes kérdést vet föl. A vizsgálatok érmorfológiai eredménye nem magyarázza az ILLUMINATE trialban tapasztalt jelentős mortalitáskülönbséget, tehát egyéb okokat kell keresni. Ezek között szerepelhet a torcetrapib ágon kialakuló 5-6 Hgmm-es szisztolés vérnyomás- emelkedés. Ugyanakkor a közel 60%-os HDL-koleszterin koncentrációnövekedés erőteljesen arra utal, hogy a HDL-szintemelkedés klinikai jelentősége még inkább szövevényes, hiszen eddig sem volt prospektív vizsgálat, amely izoláltan bizonyította volna a HDL-emelés jelentőségét. Természetesen a jelenlegi eredmények csak egy adott CETP-gátló okozta HDL-növekedés jelentőségét kérdőjelezik meg. Nyilvánvaló, hogy minden behatás más minőségű HDL-szaporulatot hoz létre, és nem szabad elfelejtenünk, hogy a HDL az egyik legkomplexebb lipoprotein. Sok olyan összetevőt tartalmaz (amiloid A, paraoxonáz, foszfolipáz stb.), amelyek különböző élettani hatással rendelkezhetnek. Tehát a hétköznapi gyakorlatban a HDL, mint kezelési cél, hátrébb került. Nem szabad azonban negligálnunk az alacsony HDL-koncentráció rizikófaktor jellegét, hiszen ezt az epidemiológiai vizsgálatok egyértelműen bebizonyították.
   A HDL kérdésénél maradva nem hozott sikert a mesterségesen létrehozott HDL-molekula infúziós kezelése sem a koronáriaatheroma volumenének befolyásolását tekintve, ugyanis a heti egy alkalommal (összesen négyszer) adott kezelés a placebóhoz képest nem okozott szignifikáns javulást (ERASE trial). A rendkívül érvédő tulajdonságú mutáns HDL-fehérje, az apoA1 Milano mesterségesen előállított formája infúzióban korábban szignifikáns atheromaregressziót hozott létre. Ennek a „pilot” vizsgálatnak a nagy hátránya a rendkívül alacsony esetszám volt, ellentétben a mostanival, ahol viszont nem volt eredményesség. Nem kizárt, hogy az ApoA1 Milano hatásosabb, azonban a nem-mutáns forma alkalmazása nem látszik sikeres megoldásnak.

  Nem mindegy, hogy mivel csökkentjük az LDL-t!
  Az ILLUSTRATE vizsgálatban a HDL-emelés mellett torcetrapibágon egy 20%-os LDL-koleszterin- csökkenés is létrejött az eleve már atorvastatinnal a normális szint alá került akut koronáriaszindrómás betegekben. Megdöbbentő és figyelmeztető adat, hogy egy ilyen drámai LDL-koleszterincsökkenés (nem beszélve a parallel lévő HDL-emelkedésről), sem atheroma-regressziót, sem a koronáriamortalitást nem befolyásolta. Elméletileg persze a torcetrapib extrém ér- és kardiotoxicitása fölülírhatja ezeket az eltéréseket, de erre utaló jelek nem voltak. Tehát ezek az adatok – akárcsak a HDL esetében – mégiscsak arra figyelmeztetnek, hogy korántsem mindegy, miképpen csökkentjük az LDL-koleszterint. Itt is fel kell hívni a figyelmet arra az anomáliára, amely az LDL-koleszterin-csökkentés jelentőségét oly módon hangsúlyozza, hogy eltekint attól a nem csekély jelentőségű ténytől, hogy kemény végpontú vizsgálati eredmények csak a statinokkal történt kezelések esetén vannak, és hiányoznak pl. a koleszterinfelszívódást gátló gyógyszerrel.
   Ígéretesnek látszik az antiszenz technológiával történő apo B (az LDL partikulum fehérjéje) gátlás, amelynek révén rövid távon jelentősebb mellékhatások nélkül a statin- terápiához adva közel 50%-os LDL-koleszterin-mérséklődés érhető el.

  Mekkora a képalkotó vizsgálatok „kemény végpont” prognosztikai ereje?
  Világszerte jelentős törekvések irányulnak arra, hogy a több száz millió dolláros költségvetésű mortalitásvizsgálatokat gyorsabb és olcsóbb, de megbízható, kellő prediktív értékkel rendelkező vizsgálati módszerek váltsák fel, azaz megfelelő „surrogate”, vagy az adekvátabb megjelölésű „intermedier” fenotípusú végpontokat találjanak. Ebben a vonatkozásban az IVUS és a karotisz IMT-mérés került a fókuszpontba.
   Az ILUMINATE vizsgálatban az igen kedvező lipidváltozások ellenére az IVUS-sel nem volt szignifikáns javulás. Ugyanakkor a jelentős fokú kardiovaszkuláris mortalitásnövekedés, amelyet a másik torcetrapibvizsgálatban, az ILLUSTRATE-ben tapasztaltak, nem magyarázható a koronáriaplakk progressziójával sem. Tehát ellentmondás van a kemény végpont, azaz a mortalitás és az IVUS vizsgálat között. Hasonlóképpen nem várt eredményt hozott a METEOR vizsgálat, ahol relatív alacsony rizikóstátusú középkorú egyéneknél karotisz IMT változását követték 40 mg rosuvastatin 2 éves adásának a végén, és nem észleltek regreszsziót. Itt is ellentmondás jelenik meg, hiszen a korábbi ASTEROID vizsgálat során hasonló rosuvastatindózis az atheroma-plakkok regresszióját okozta az IVUS mérések során, így meglepő, hogy ugyanakkor – jóllehet nem olyan súlyos atherosclerosis esetén – az IMT mérés nem tükrözte ezt a megfelelő hatékonyságot. Ezen eredmények kapcsán lévő reakciókból körvonalazódni látszik az a kétely, hogy a mortalitástanulmányokat a képalkotó vizsgálatokkal kapott információk nem válthatják ki. Egy kerekasztal- megbeszélésen vettem részt, ahol az előbbi állítás mellett azt is közösen fogalmazta meg a társaság, hogy az IVUS és a karotisz IMT hasznos intermedier vizsgálat és „screenen”-elésre nagyon alkalmasak, azaz bármilyen új kezelési forma esetén, amennyiben progressziót jeleznek, úgy az új gyógyszer esetében nem lenne szerencsés mortalitásvizsgálatot végezni. Viszont a progresszió gátlása, vagy akár a kialakuló regresszió felveti, hogy érdemes mortalitásvizsgálatot folytatni, de a kedvező végkimenetelt nem garantálja.
 
  Egy legenda vége: a kicsi, denz LDL domináns szerepe
  Az egyik többórás délelőtti szimpóziumon általában a LDL-szubfrakciók mérésével szerzett tapasztalatokról esett szó, pontosabban kérdésként vetődött fel, hogy adnak-e további információt a klasszikus meghatározásokhoz képest. A metaanalízisek szerint egyértelművé vált, a nagyobb méretű, kevésbé denz LDL forma ugyanolyan aterogenitású mint a kicsi, denz LDL-frakció. A közös végső állásfoglalás egyértelműen kijelentette, hogy klinikai értelemben véve nincs jelentősége az LDL szubfrakciók meghatározásának. Ezzel lényegében egy igen hosszú, évek óta fennálló vita és több ponton már megkérdőjelezett állítás végére került pont.
 
  CRP-mérés – csak közepes rizikóstátusban hasznos?
  Az előbbivel ellentétben a CRPadatok szerepének jelentősége nem került nyugvópontra. Kongresszusonként hol a CRP-használat mellett, hol használata ellen gyűlnek össze adatok. A jelen fázisban a CRP „atyja”, Ridker egy új számítási módszer (Reynold Risk Score) révén a közepes rizikóstátusú egyéneknél pozitív és negatív irányban jelentősen javította a CRP-eredményektől függően a Framingham-rizikóbecslés pontosságát.

  Metabolikus szindróma = „derekas” triglicerid
  A metabolikus szindróma ugyancsak a viták fókuszpontjában van évek óta. Sokan megkérdőjelezik a szindróma jelentőségét, mondván, hogy egyes alkotóelemek magukban is rizikótényezők, így felesleges összevonásuk. Ezzel szemben áll az a nézet, hogy éppen a rizikófaktorok együttese az, amely sokkal veszélyesebb, mint az önálló elemek összege (lásd Framingham-becslés) és sokkal hamarabb felhívhatja a figyelmet az agresszív kezelés szükségére. A metabolikus szindróma egyes elemei közül kétségtelen tény, hogy a legperdöntőbb rizikótényező az obesitas és az egyik lipidfrakció, a triglicerid szintjének emelkedése, amely nem szerepel a klasszikus Framinghamértékelésben. Jean-Pierre Deprés hangsúlyozta, hogy a metabolikus szindróma e két összetevőjét ezért is érdemes kiemelni, másrészt az obesitas hipertrigliceridémiával járó formája az igazán veszélyes, amely általában már inzulinrezisztenciával és szisztémás inflammációs jelekkel is jár. A Nature 2006. decemberi számában Deprés ügyesen ötvözi a klasszikus rizikófaktorokat és a metabolikus szindrómát, amelyet ő a hipertrigliceridémia és a haskörfogat alapján jellemzett obesitassal azonosít. A haskörfogat különösképpen kihangsúlyozandó, hiszen a BMI-értékek igen nagy változatosságot mutatnak, ezzel szemben a kóros haskörfogattal jellemzett (abdominális) obesitas esetén a lipideltérések és a szisztémás inflammáció nagy gyakorisággal fordul elő. Összefoglalva, a metabolikus szindrómát egyszerűen „derekas” trigliceridnek is nevezhetjük.
   Természetesen az ACC egyéb témaköröket érintően is értékes újdonságokkal és tanulságokkal szolgált. Mindenesetre a lipidológia területén olyan eredmények és megállapítások kerültek napvilágra, amelyek figyelemre méltónak és irányadónak tekinthetők.