Ördögi ikertestvér és a ráksejtek alakváltása

A tumoros halálozás az esetek 90 százalékában a metasztázisok következtében jön létre, ezért igen fontos az áttétek kialakulásának megelőzése. A „metasztázis” kifejezés egy francia nőgyógyásztól, Joseph Recamier-től származik, aki 1829-es, rákterápiákról szóló írásában először használta a szóösszetételt. Az áttétképződés folyamatát azonban csak napjainkban kezdjük érteni, mivel alig rendelkezünk olyan eszközökkel, amik révén az elszabadult és a véráramba került sejteket ki tudnánk mutatni még az előtt, hogy jelentős méretű, így képalkotókkal felfedezhető áttétté nőnének - írja Clare Wilson a New Scientistben -, ráadásul a kísérleti állatokban, amelyeket a tumorok vizsgálatára használunk, természetes úton ritkán alakulnak ki metasztázisok.

Az áttétképződési folyamatot bizonyos mértékben a diagnosztikus és terápiás beavatkozások, így a biopszia és a tumor sebészi eltávolítása is serkenti, ezért is fontos módszereket kitalálni a megakadályozására (Vladimir Zharov vezető szerző és munkatársai, Real-time monitoring of circulating tumor cell release during tumor manipulation using in vivo photoacoustic and fluorescent flow cytometry).

Sose gyógyuló seb

A Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America/PNAS című szaklapban nemrég megjelent tanulmány szerint amerikai kutatók felfedezték a tumorok elleni védekezésben központi szerepet játszó p53 fehérje egy „ördögi ikertestvérét”, a p53-pszi-t, ami minden valószínűség szerint serkenti a tumorok terjedését, elősegíti az áttétképződést.

(A p53-at 1979-ben fedezte fel Arnold Levine, David Lane és William Old, majd 1989-ben mutatták ki, hogy az szerepe szerint tumorszuppresszor gén. Azóta kiderült, hogy a humán tumorok fele esetében mutálódott p53 van jelen, ami nem képes betölteni a funkcióját, a sejtek növekedésének gátlását, a DNS hibajavítás vagy az apoptózis beindítását.)

Cikkükben a kutatók leírják (Serif Senturka és munkatársai, p53Ψ is a transcriptionally inactive p53 isoform able to reprogram cells toward a metastatic-like state), hogy a p53 az egyik legalaposabban tanulmányozott tumorszuppresszor gén, ezért meglepő, hogy a p53 fehérje egy olyan izoformját találták meg, amely képes a sérült, illetve tumoros sejteket olyan irányban újraprogramozni, hogy azok képesek legyenek metasztázisokat létrehozni. A p53-pszi alternatív splicing révén keletkezik sérült szövetekben és fokozott metasztatikus aktivitású tumorokban, nem képes a p53 funkcióját betölteni, nem kötődik a DNS-hez, nem aktiválja azokat a géneket, amelyek hagyományosan a p53 célpontját képezik, ehelyett a sejtek olyan átalakulását idézi elő (epitheliális-mezenchimális tranzició), aminek következtében el tudnak szabadulni születési helyükről, és bekerülve a véráramba, áttéteket tudnak kialakítani. Az átalakulás végrehajtószerve a mitokondrium, a p53-pszi a mitokondrium mátrixában egy cyclophilin D nevű molekulával kölcsönhatásban hozza létre a sejt tranzicióját.

Mint Raffaela Sordella, a tanulmány vezető szerzője a felfedezésről beszámoló New Scientistnek elmondta, először úgy tűnt, hogy a p53-pszi feladata elsődlegesen a sebgyógyulás elősegítése lehet, mivel olyan gyulladásos folyamatokat indít be, amelyek sejtek vagy szövetek sérülése után indulnak be, azonban a további vizsgálataik során kiderült, hogy a p53-pszi, ahelyett, hogy elpusztítaná a sérült sejteket, elősegíti azok növekedését és osztódását. A kutatók ezért úgy vélik, ez a fehérje állhat annak a rákos betegek esetében megfigyelhető folyamatnak a hátterében, ami miatt napjainkban a rákot úgy is hívják, hogy „a seb, amely sose gyógyul be”. A kutatók reményei szerint a p53-pszi vagy a cyclophilin D célbavételével csökkenteni lehetne a tumorok terjedését.

Csapdák rákos sejteknek

Más kutatók is nagy erőfeszítéssel vizsgálják, hogyan lehetne a tumoros áttétképződést megakadályozni. Az 1990-es évekre létrehoztak olyan egértörzseket, amelyek könnyen metasztatizáló tumorokat növesztenek a szervezetükben. Ma már az is lehetséges, írja már idézett cikkében Clare Wilson, hogy a kísérleti állatok hasfalába helyezett üvegen át mozgás közben figyeljük a fluoreszkáló tumorsejteket. Így tudható, hogy az áttétképzéshez a tumoros sejteknek először abba kell hagyniuk az osztódást, majd képessé kell válniuk az alakváltoztatásra és arra, hogy amőbaszerű mozgással elhagyják eredeti helyüket, bemásszanak az erekbe, ott túléljék az immunsejtek támadásait, új helyükön pedig kimásszanak és letapadjanak.

Mint Vladimir Zharov (University of Arkansas for Medical Sciences) a New Scientistnek elmondta, az egyik ígéretes módszert, amely alkalmas lehet az áttétképzés folyamatának megakadályozására, a biopszia vagy a műtét során elszabaduló tumorsejtek ellen is be lehet majd vetni. Első lépésben a keringő tumoros sejtekhez antitestek révén nanomágneseket kapcsolnak, majd a test felszínén elhelyezett mágnessel összegyűjtik ezeket a tumoros sejteket, és lézerrel elpusztítják azokat. Inoperábilis tumor esetében hetente ismételhető lenne a folyamat, ami nem gyógyítaná meg a beteget, de lelassítaná a kór előrehaladását (Nature Nanotechnology, In vivo magnetic enrichment and multiplex photoacoustic detection of circulating tumour cells).

Egy másik megközelítés az 1980-as évek végén felfedezett Rho kinázokat veszi célba – ezek az enzimek segítik a rákos sejteket abban, hogy olyan alakot vegyenek fel, amivel képesek átvándorolni a szöveteken (Sadok és Marshall: Rho GTPases: masters of cell migration). A Rho kinázok gátlása tehát egy lehetséges metódus a metasztatizálódás megelőzésére. A módszert kutató Chris Marshall szerint (Institute of Cancer Research in London) a nem túl távoli jövőben naponta szedendő gyógyszert lehet majd ilyen hatásmechanizmussal fejleszteni.

Prosztata- és mellráksejtek esetén fizikai csapdát lehet építeni: a prosztata- és a mellráksejtek kötődnek a csontvelőben előforduló SDF-1 nevű molekulához (utánozzák a vérképző őssejteket - ezért gyakori a csontvelő-áttét ezen daganatok esetében), ezért olyan szivacs létrehozásával próbálkoznak, amelyet az erekbe lehet illeszteni, és a felületéhez kötött SDF-1 molekulák elcsípik a vérben keringő tumorsejteket (Kenneth Pienta és munkatársai, Johns Hopkins Hospital is Baltimore).

Mivel az ováriumtumor-sejtek előszeretettel terjednek a peritoneumban, spanyol kutatók a peritoneum üregébe helyezhető csapdával próbálkoznak (M-trap, Miguel Abal és munkatársai, Santiago University Hospital).

Szintén csapdával kísérleteznek Gerhardt Attard és munkatársai (Institute of Cancer Research in London), ami a dialízishez hasonlóan átszűrné a teljes vért, úgy, hogy nem lenne arra szükség, hogy tűt szúrjanak a metasztázisba, azaz nem segítenék elő a rákos sejtek további szóródását (CellSearch system). A csapdába ejtett tumorsejteken aztán ki lehetne próbálni a rendelkezésre álló gyógyszereket, így megtudni, hogy melyikőjük a leghatékonyabb egy-egy konkrét esetben.