Az aszpirin szerepe a kardiovaszkuláris betegségek primer és szekunder prevenciójában cukorbetegek körében
A diabetes mellitus a kardiovaszkuláris események fokozott kockázatával társul.
Szív- és érrendszeri betegségekben a „glükotriász” mindegyik eleme (glikált hemoglobin A1c [HbA1c], éhomi vércukorszint, étkezés vagy terhelés utáni plazmaglükóz) független összefüggést mutat a fokozott morbiditással és mortalitással. Korábban myocardialis infarktuson még át nem esett cukorbetegek esetében ugyanakkora a kardiális eredetű halálozás (7 éves időszakot tekintve 20%), mint a myocardiális infarktust átvészelt, de nem diabéteszes betegeknél. Egy nagy norvégiai vizsgálatban kimutatták, hogy a szív- és érrendszeri betegségek (CVD, cardiovascular disease) mortalitása a HbA1c-szint minden 1 százaléknyi emelkedésével párhuzamosan 20 százalékkal növekszik, míg a United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) kapcsán a CVD-halálozás 16 százalékos növekedését jelezték. A CVD összegzett kockázata cukorbetegségben férfiaknál 2-3-szorosára, nőknél 3-5-szörösére növekszik. Az ischaemiás szívbetegség mortalitására vonatkozó epidemiológiai adatok metaanalízise szerint az éhomi vércukorszint (FPG, fasting plasma glucose) minden 1 mmol/l-nyi emelkedése összességében 20 százalékkal növeli a halálozást.
Cukorbetegség kapcsán megváltozik a véralvadási rendszer működése, mely az alvadási faktorok szintjének és/vagy aktivitásának megváltozására vezethető vissza. A prokoaguláns faktorok plazmaszintje emelkedik, miközben a fibrinolitikus kapacitás csökken. E folyamatokat erősíti az inzulinrezisztencia és a hyperglykaemia is. Hyperinsulinaemia kapcsán fokozódik a protrombotikus faktorok (pl. fibrinogén, plazminogénaktivátor-inhibitor- [PAI] 1) májban zajló szintézise, ami trombotikus miliőt hoz létre. Ezen túlmenően a diabétesz mennyiségi változásokat is létrehoz a véralvadási faktorok glikációjában és oxidációjában, ami ugyancsak hozzájárul a thrombosis-kockázathoz. Kettes típusú diabéteszben csökkent adiponektin- és emelkedett leptinszinteket mértek, ami ugyancsak gyorsítja az atherosclerosis folyamatát. A cukorbetegeknél a felgyorsult atherosclerosis és a gyulladás segíti elő az érrendszeri szövődmények kialakulását. Mindezek fényében az ischaemiás kockázat prevenciójában fontos terápiás stratégia a thrombocyták aktivációjának és aggregációjának csökkentése.
Az aszpirin a cukorbetegek primer CVD-prevenciójában
Számos tanulmány foglalkozott az aszpirin hatásával a CVD primer prevenciójában. A Fremantle Diabetes Study azt találta, hogy a legalább 75 mg-os napi dózisban szedett aszpirin a bármely okból létrejövő és a kardiovaszkuláris halálozást is csökkentette a T2DM-betegeknél alkalmazott primer prevencióban. Az esetleges befolyásoló tényezők szerinti korrekciót követően legalább 50 százaléknak bizonyult a bármely okból bekövetkező, illetve kardiovaszkuláris mortalitás javulása rendszeres aszpirinszedés kapcsán. A leginkább szembetűnő hatás a férfiaknál és az idősebb korcsoportban mutatkozott.
Három további vizsgálat tárgyát képezte a CVD primer prevenciója diabéteszben: Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes (JPAD) vizsgálat és Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) vizsgálat. Az ETDRS-be 18 és 70 éves kor közötti cukorbetegeket választottak be (n = 3711) (30 százalék T1DM, 31 százalék T2DM, 39 százalék nem besorolható), akik véletlen besorolás szerint aszpirint (650 mg/nap) vagy placebót kaptak. A teljes csoportban 446 incidentális myocardialis infarktus fordult elő (204 az aszpirincsoportban és 242 a placebocsoportban). Az aszpirincsoportban az első fatális vagy nem fatális myocardialis infarktus relatív kockázata 17 százalékkal csökkent. Az összegzett mortalitás csökkenése 9 százalék volt, ami nem érte el a statisztikai szignifikancia határát.
A véletlen besorolásos, kontrollos JPAD vizsgálati csoportját 2539 olyan T2DM-beteg (n = 2539) alkotta, akiknél korábban még nem fordult elő CVD. A résztvevők a vaszkuláris események primer prevenciója céljából kis dózisú (81 vagy 100 mg/nap) aszpirint kaptak. Összesen 154 ateroszlerotikus esemény fordult elő (68 az aszpirincsoportban és 86 a plabocsoportban). A kombinált végpont (fatális coronaria-események és fatális cerebrovaszkuláris események) az aszpirincsoportban 1 betegnél (stroke), a placebocsoportban 10 betegnél fordult elő (5 myocardialis infarktus és 5 fatális stroke). A szerzők összességében azt a következtetést vonták le, hogy kis dózisú aszpirin hatására nem csökkent szignifikáns mértékben a kardiovaszkuláris események kockázata. A vizsgálat felépítését azonban sok kritika érte a gyenge statisztikai bizonyítóerő miatt, mivel az előre megadott primer kardiovaszkuláris eseményrátát nem sikerült elérni. A JPAD alcsoportelemzésében olyan betegeknél (n = 2523) alkalmazták a kis dózisú primer aszpirinprevenciót, akiknél a T2DM mellett veseműködési zavar is fennállt. Aszpirin hatására csökkent az ateroszlerotikus események incidenciája azon cukorbetegek körében, akiknél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) 60 és 89 ml/perc/1,73 m2 közé esett, nem mondható el azonban ugyanez akkor, ha az eGFR meghaladta a 89 ml/perc/1,73 m2 értéket.
A POPADAD vizsgálatban 1276 T1DM- és T2DM-beteg vett részt, akik 40 évesnél idősebbek voltak és akik véletlen besorolást követően, 2x2 placebokontrollos elrendezés szerint 100 mg aszpirintablettát + antioxidáns kapszulát (n = 320), aszpirintablettát + placebokapszulát (n = 318), placebotablettát + antioxidáns kapszulát (n = 320) vagy placebotablettát + placebokapszulát (n = 318) kaptak. Nem nyert bizonyítást, hogy az aszpirin interakcióba lépne az antioxidánssal. Átlagosan körülbelül 6 éves utánkövetés alatt az aszpirincsoportokban 116/638, a placebocsoportokban 117/638 primer esemény fordult elő (18,2 százalék vs. 18,3 százalék). A szerzők következtetése szerint a POPADAD nem szolgáltatott meggyőző bizonyítékot arra nézve, hogy az aszpirin és az antioxidáns alkalmas lenne a kardiovaszkuláris események és halálozás megelőzésére cukorbetegeknél. A vizsgálatot ugyancsak sok kritika érte a statisztikai bizonyítóerő hiánya miatt.
A primer prevencióra vonatkozó szakértői ajánlások (ADA, AH és ACCF)
1. Primer prevencióra a kis dózisú (75−162 mg) aszpirin ésszerű választás olyan felnőtt betegeknél, akiknél a 10 évre számított CVD-kockázat meghaladja a 10 százalékot, és nem áll fenn vérzésveszély. Ez különösen az 50 év feletti férfiakra és a 60 év feletti nőkre igaz, ha az alábbi fontos kockázati tényezők legalább egyike fennáll: dohányzás, magas vérnyomás, dyslipidaemia, családban előfordult korai CVD vagy albuminuria.
2. Kis CVD-kockázatú cukorbetegeknél nem indokolt a primer aszpirinprevenció: 50 év alatti férfiak, 60 év alatti nők, lényeges rizikófaktor nem áll fenn, 10 éves CVD-kockázat
3. Közepes CVD-kockázattal rendelkező diabéteszes betegeknél a kis dózisú aszpirin alkalmazása megfontolandó, míg nem történnek további vizsgálatok a témában.
Az aszpirin a cukorbetegek szekunder CVD-prevenciójában
A kardiovaszkuláris események szekunder prevenciójában igazolt az aszpirin hatása coronaria-betegség vagy cerebrovaszkuláris megbetegedések kapcsán. Myocardialis infarktuson, stroke-on vagy TIA-n átesett betegeknél az aszpirin szignifikánsan csökkenti a későbbi hasonló események előfordulásának esélyét. Az aszpirin protektív hatásúnak mutatkozott a CVD szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegeknél, többek között cukorbetegségben is.
Egy 29 vizsgálatot felölelő metaanalízis szerint a thrombocyta-gátló terápia szignifikáns terápiás előnyt hozott középkorú és idős betegeknél, férfiaknál és nőknél, hipertóniában és normotenzióban, illetve cukorbetegek és nem cukorbetegek esetében egyaránt.
Összességében azt mondhatjuk, hogy a CVD szekunder prevenciójában az aszpirin alkalmazását szilárd bizonyítékok támasztják alá; nagy kockázatú betegeknél (kórelőzményben szereplő myocardialis infarktus, stroke vagy TIA) az aszpirin több mint 20 százalékkal csökkentette a későbbi események előfordulásának valószínűségét.
Irányelvek és szakértői ajánlások
Az ADA az aszpirin adását (75−162 mg/nap) javasolja szekunder prevenció céljából cukorbeteg nők és férfiak számára, ha a kórelőzményben myocardialis infarktus, vaszkuláris bypass-műtét, stroke vagy TIA, perifériás érbetegség, claudicatio és/vagy angina szerepel. Nem lehet aszpirinterápia jelöltje, akinél aszpirinallergia vagy vérzéses hajlam áll fenn, véralvadásgátló kezelés alatt áll, kórelőzményében gasztrointesztinális vérzés vagy klinikailag aktív hepatitis szerepel.
Az ajánlások értelmében kis dózisú (75−150 mg/nap) élethosszig tartó adása szükséges minden esetben, amikor igazolt CVD áll fenn – beleértve a cukorbetegeket is. Az aszpirinadás javallata és adagolása megegyezik, függetlenül attól, hogy áll-e fenn diabétesz vagy sem.
