A kortizoltermelés diurnális ritmusának szabályozási zavara prenatális alkoholexpozíciót és kora gyermekkori kedvezőtlen életeseményeket követően

Az igazolt esetek körülbelül 10%-ában külső jellegzetességek is megfigyelhetők, többek között az arc diszmorfiája és/vagy növekedési elmaradás. Az önszabályozó és adaptív funkciók kóros volta az egész FASD spektrumban megmutatkozik. E deficitek élettani markere lehet a hypothalamus-hypophysis-mellékvese (HPA, hypothalamic-pituitary-adrenal) tengely aktivitásának és szabályozásának megváltozása. A HPA-tengely a stresszválaszt biztosító rendszer kulcsfontosságú eleme, melynek programozása és alakítása részben a prenatális időszakra, részben a korai posztnatális periódusra esik, melybe beletartozik a PAE is.

Az agy normális fejlődéséhez és működéséhez a kortizolszint jellegzetes diurnális ingadozása szükséges. A reggeli órákban nagy mennyiségben a keringésbe kerülő kortizol feladata az élettani források mozgósítása és az önszabályozó folyamatok beindítása. A nap folyamán a kortizol szintje csökken, amint a szervezet képes uralni a forrásait. Eddig kevés vizsgálat került nyilvánosságra a PAE és a kortizolszekréció összefüggéseiről humán körülmények között, és e vizsgálatok többsége is az újszülött- és kisdedkorra korlátozódott.

Prenatális alkohol- és dohányexpozíciónak kitett 2 hónapos csecsemőknél magas vizsgálat előtti kortizolszinteket mértek és csökkent kortizolválaszt észleltek. Hasonló megfigyeléseket tettek újszülötteknél is PAE kapcsán. Tizenhárom hónapos kisdedeknél azt találták, hogy a jelentős PAE magasabb bazális kortizolszintekkel és kifejezettebb kortizolválaszokkal társul, ami arra utal, hogy a reaktivitás az életkor előrehaladtával fokozódhat. Jelen tanulmány szerzőinek tudomása szerint eddig csak egyetlen olyan vizsgálat történt, melyben idősebb, iskoláskorú gyermekek és serdülők esetében elemezték FASD kapcsán a kortizolaktivitást. Ebben azt találták, hogy 8−14 éves gyermekeknél FASD-dal összefüggésben szignifikánsan magasabbak a délutáni és esti kortizolszintek, és valamelyest alacsonyabbak a reggeli koncentrációk, mint a kontrollszemélyeknél. Ez alapján felvethető annak lehetősége, hogy a nap folyamán zavart szenved a normális bazális HPA-reguláció.

A PAE-vak összefüggésben a FASD-ban szenvedő gyermekek gyakran élnek át kedvezőtlen korai életeseményeket (ELA, early life adversity), mint amilyen például az elhanyagolás, a korai gondozás hiánya, gyermekvédelmi ellátó rendszerbe való felvétel, szegénység és rossz családi körülménynek. Ugyancsak nem számítanak ritkaságnak körükben a későbbi kedvezőtlen életesemények, például iskolai kudarcok, összeütközés a törvénnyel, áldozattá válás és komorbid mentális problémák. A pre- és posztnatális problémák igazoltan lényeges szerepet játszanak a stresszválasz rendszerének korai programozásában, és valószínűleg ugyancsak jelentősen módosítják a magzati programozottságot PAE és ELA után egyaránt. A kortizoltermelés regulációs zavaraihoz vezető faktorok jelentkezhet a szülők szintjén (stressz, pszichopatológia, nagy pszichoszociális kockázat, folyamatos szerabúzus, terhesség alatti szerhasználat, anyai szenzitivitás, anya−gyermek interakciók minősége), a gyermek szintjén (elhanyagolás) vagy a környezet szintjén (szegénység/szocioökonómiai státusz, kedvezőtlen családi életesemények).

A korai és krónikus stressz a gyermekkor középső szakaszában a HPA-tengely szabályozásának zavarában nyilvánulhat meg, rövid és hosszú távú testi, magatartási, kognitív és mentális problémákkal összefüggésben. Bár az egyes vizsgálatok eredményei nem egybehangzóak, általánosságban azt mondhatjuk, hogy akut stresszorok hatására a HPA-tengely túlzott reakcióval válaszol, ami magasabb kortizolszinteket eredményez, míg a krónikus stressz következménye a HPA-tengely csökkent reakciója miatt alacsonyabb kortizolszint és a tengely túlstimulálása lehet.

A PAE kedvezőtlen gyermekkori kimeneteleinek csökkentésében léteznek protektív faktorok is, többek között a korai felismerés, kórismézés és beavatkozás, valamint az otthoni környezet minősége és stabilitása. Tekintettel arra, hogy mind az ELA, mind a PAE összefüggést mutat a HPA-tengely aktivitásával és szabályozásával, a szerzők az ELA előfordulási arányait elemezték annak megválaszolására, hogy ezek valóban hatással vannak-e a gyermek fejlődésére. Gyermekek és serdülők azon kohorszának azonosítása után, melyben PAE és ELA is jelen volt egyidejűleg, a HPA-tengely működését vizsgálták a kortizolaktivitás alapján, típusosan fejlődő gyermekek adataival összehasonlítva a kortizolszintek diurnális ingadozásait. Korábbi vizsgálati eredmények birtokában abból a feltételezésből indultak ki, hogy diszreguláció kapcsán magasabbak a délutáni szintek és talán alacsonyabbak a reggeli/délelőtti szintek. Alaphipotézisük szerint a PAE + ELA kombináció a HPA-tengely fokozódó szabályozási zavarával társul, mely a diurnális kortizolaktivitás eltéréseiben mutatkozik meg. Ezzel szemben protektív faktorok jelenlétében a tipikushoz jobban hasonlító kortizolmintázatokat vártak.

Betegek és módszerek

A vizsgálatba 85 gyermeket és serdülőt vontak be (életkoruk 5−18 év), két csoportban: az egyikben igazolt PAE állt fenn (n = 42), ezen belül FASD (n = 29, 67,4%), míg a másik csoportok tipikus fejlődést mutató kontrollszemélyek alkották (n = 43). A résztvevők kortizolszintre vonatkozó adatai a nagyobb NeuroDevNet FASD vizsgálatból álltak rendelkezésre. A PAE szempontjából pozitív jelölteket egy FASD diagnosztikai szakrendelés betegei közül toborozták.

Az alábbi paramétereket gyűjtötték: prenatális alkoholexpozíció, szocioökonómiai státusz, kedvezőtlen korai életesemények, kedvezőtlen kimenetelek, protektív faktorok és a nyál kortizolszintje. Reggeli és esti nyálmintát vettek PAE + ELA eseteiben 42 gyermektől és serdülőtől (5−18 év) és 43, normálisan fejlődő kontroll személytől.

Eredmények

PAE kapcsán magas volt az ELA előfordulási aránya, szignifikánsan magasabb esti kortizolszinteket mértek, és megváltozott a kortizolkoncentráció diurnális ingadozását jelző görbe meredeksége is PAE + ELA egyidejű fennállásakor, a kontrollokkal összehasonlítva. A PAE + ELA csoportban a gyógyszerhasználat alacsonyabb reggeli kortizolszintekkel társult, hasonlóan a kontrollcsoportban tapasztaltakhoz. A PAE + ELA csoportban komplex összefüggés mutatkozott a diurnális kortizolmintázat, az ELA-k száma és a késői kedvezőtlen kimenetelek között, miközben a protektív faktorok a tipikushoz közelebb álló diurnális ritmust eredményeztek.

Következtetések

A vizsgálat fontos új adatokkal szolgál a HPA-tengely működésének szerepéről PAE + ELA együttes fennállásakor. Fontos információk nyerhetők az ELA, a kedvezőtlen kimenetelek, a protektív tényezők és a kortizolszabályozás korrelációjáról ebben a populációban. A mostani tanulmány újabbakkal erősíti meg az arra utaló korábbi bizonyítékokat, hogy PAE-t követően a kóros kortizolaktivitás és stressz-reszponzitivás jelentősen befolyásolja a FASD-ban szenvedő gyermek és serdülők mindennapi funkcióit. Tekintettel arra, hogy a glükokortikoid hormonok gyakorlatilag a szervezet minden rendszerének működésére hatással vannak, a HPA-tengely stresszorokkal szembeni megváltozott szenzitivitása és a stesszorokra adott elégtelen válasza különösen érzékennyé teszi ezeket a személyeket az ELA-k negatív hatásai iránt. Ennek eredményeként gyakrabban fordulnak elő a későbbi életszakaszokban kedvezőtlen kimenetelek, többek között depresszió vagy metabolikus zavarok. A PAE és ELA közötti korreláció valószínűleg nem lineáris, és az e populációban különösen jellemző kedvezőtlen korai életesemények tovább erősítik a stresszorok pusztító hatásait.

Az eredmények ismét aláhúzzák annak fontosságát, hogy a lehető legkorábban azonosítsuk a „veszélyeztetett” gyermekeket, és korai diagnosztikával és beavatkozással igyekezzünk mérsékelni a PAE és ELA együttes hatását.

Forrás: McLachlan K, et al. Dysregulation of the cortisol diurnal rhythm following prenatal alcohol exposure and early life adversity. Alcohol. 2016;53:9–18.