A betegségaktivitás, illetve a szérum- és széklet-biomarkerek összefüggései Crohn-betegségben

A betegségaktivitás nyomon követésére alkalmazott eszközök hátránya a jelentős interobserver variabilitás, a betegség aktivitásának szubjektív mérése, illetve az a tény, hogy ezek nem alkalmazhatók a Crohn-betegek egyes jelentős alcsoportjaira. Mindazonáltal a Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) jelenleg is széles körben alkalmazott mérőszám a klinikai vizsgálatokban a betegség aktivitásának megadására.

Korábban felmerült, hogy e célra alkalmas lehet a Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity eszköz is, egy vizsgálat azonban azt jelezte, hogy viszonylag gyenge korreláció áll fenn a klinikai remisszió (a CDAI alapján megadva) és az endoszkópos javulás (a Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity alapján megadva) között aktív Crohn-betegség azon eseteiben, ahol indukciós kortikoszteroid-terápiára került sor. Az újabb vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy az aktív Crohn-betegség kimenetelei az anti-tumernekrózis-faktor (TNF) infliximabbal javíthatók.

Az endoszkópos elváltozások súlyosságának megítélésére alkalmas egyszerűsített eszköz, a Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES-CD) később került be a gyakorlatba. A fent vázolt előrelépéseknek köszönhetően az endoszkópiás indexeket egyre gyakrabban alkalmazzák a Crohn-betegség kezelésével foglalkozó klinikai vizsgálatokban olyan szerek terápiás hatásának megítélésében, melyek célja a nyálkahártya gyógyulásának (endoszkópos gyógyulás) indukciója vagy fenntartása. Mindazonáltal a betegség súlyosságának meghatározásában az endoszkópia viszonylag invazív és költséges módszer, ezért ideális lenne olyan pontos laboratóriumi teszt, melynek segítségével kevésbé invazív módon és olcsóbban érhető el ugyanez a cél.

Számos ígéretes szerológiai és széklet-biomarker van, mint például a C-reaktív protein (CRP), az interleukin-6 (IL-6), a laktoferrin (Lf) és a kalprotektin (Cp).

A CRP egy igen szenzitív akutfázis-fehérje, melyet a máj termel a gyulladásra, fertőzésre vagy szövetkárosodásra válaszul. Sajnos, nem egyértelműek az arra vonatkozó adatok , hogy Crohn-betegségben összefügg-e az aktivitással. A CRP gén különböző régióin belül olyan egyszeres nukleotidpolimorfizmusokra (SNP, single nucleotide polymorphism) derült fény, mely befolyásolhatja a CRP-termelés alapszintjét vagy stimulációra beálló értékét. A CRP-termelés befolyásoló citokineket kódoló génekben ugyancsak SNP-k igazolódtak, melyeknek funkcionális jelentőségük lehet.

Egyelőre nem tisztázott, hogy ezek a genetikai polimorfizmusok milyen mértékben hatnak az alap és stimulált CRP-szintekre egészséges személyeknél, illetve gyulladásos bélbetegségben (IBD, inflammatory bowel disease) szenvedők körében.

Az IL-6 proinflammatorikus citokin, mely CRP termelésére serkenti a hepatocytákat. Az IL-6 szérumszintje IBD-ben megemelkedik, összefüggést mutat a klinikai betegségaktivitással (a CDAI alapján meghatározva), valamint előre jelzi a betegség relapszusát. A Lf és a Cp a polimorfonukleáris sejtekben lévő szekunder granulumok alapvető alkotórésze. A széklet Lf- és Cp-szintjét egyaránt érzékeny markernek találták a bélgyulladás kimutatásában IBD eseteiben, illetve hasznosnak bizonyult a gyulladásos és nem gyulladásos bélbetegségek egymástól való elkülönítésében.

Egyesült államokbeli és kanadai szerzők a Crohn-betegség klinikai és endoszkópos aktivitása (a CDAI, illetve a SES-CD alapján), valamint a szérum és széklet biomarkerei közötti korrelációkat elemezték. Ennek során vizsgálták a CRP és CRP promoter génekben lévő SNP-ket, illetve ezek potenciális hatását a CRP-szérumkoncentrációkra.

Betegek és módszerek

A vizsgálatot két tercier központban végezték 2004 novembere és a 2006 novembere között. Olyan felnőtt betegeket választottak be a vizsgálatba, akiknél igazolt volt az ileumot és/vagy vastagbelet érintő Crohn-betegség, és akiknél ileokolonoszkópiára került sor a betegség aktivitásának vagy a diszplázia szűrésének céljából a vastagbelet érintő betegség tartós fennállása során. Kizárási kritérium volt az egyidejűleg fennálló autoimmun betegség, aktív fertőzés, rosszindulatú daganatos megbetegedés, vékonybél-elzáródásra utaló klinikai vagy radiológiai jelek, illetve ileosztóma.

A betegség klinikai aktivitását a CDAI alapján adták meg: 150 pont felett véleményeztek aktív Crohn-betegséget. Az endoszkópos betegség súlyosságát az endoszkópiát végző szakember határozta meg a SES-CD alapján, a laboratóriumi leletek ismerete nélkül: 7 pont felett mondták ki aktív Crohn-betegség fennállását. Ezen túlmenően mérték a szérumból a nagy szenzitivitású CRP (CRP, high sensitivity CRP) és az IL-6 koncentrációját, továbbá a székletből meghatározták a Cp-t és Lf-et is. A genetikai vizsgálatok során feltérképezték a CRP génben a specifikus genetikai polimorfizmusokat.

Eredmények

Nem volt szignifikáns összefüggés a CDAI és SES-CD pontszámok vagy a CDAI pontszámok és a CRP- és IL-6-szérumkoncentrációk között, illetve a széklet kalprotektin- és laktoferrinszintjeivel. Ezzel szemben a szérum-CRP és -IL-6, valamint a székletben a kalprotectin és laktoferrin szignifikánsan jobban összefüggött azokban az esetekben, ahol az endoszkópos vizsgálat aktívabb betegséget jelzett (SES-CD score ˃7 pont). A CRP 717 pozícióban homozigóta mutáns és heterozigóta státusz szignifikánsan összefüggött az alacsonyabb CRP-koncentrációkkal. Trendszinten magasabb CRP-koncentrációkat észleltek a CRP 286 pozícióban heterozigóta adenin mutáns típusú genotípusban.

Követeztetések

A szérum és széklet biomarker-koncentrációi összefüggtek a betegség endoszkópos képével, a klinikai súlyosság tekintetében azonban már nem mondható el ugyanez. A stimulációra adott  CRP-választ  jelentősen befolyásolják bizonyos genetikai polimorfizmusok.

Forrás: Jones J, et al. Relationships between disease activity and serum and fecal biomarkers in patients with Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1218–1224.